デルクステカン 効果と副作用
デルクステカンの作用機序と特徴的な効果
トラスツズマブ デルクステカン（商品名：エンハーツ）は、革新的な抗体薬物複合体（ADC）として開発されたがん治療薬です。この薬剤は、ヒト上皮成長因子受容体2型（HER2）に対するヒト化モノクローナル抗体であるトラスツズマブと、トポイソメラーゼI阻害作用を持つカンプトテシン誘導体のデルクステカンをリンカー（架橋剤）で結合させた構造を持っています。
作用機序としては、まずトラスツズマブ部分が腫瘍細胞の細胞膜上に発現するHER2に特異的に結合します。その後、複合体全体が細胞内に取り込まれ、リンカーが加水分解されることでデルクステカン（カンプトテシン誘導体）が遊離します。遊離したデルクステカンはDNA傷害を引き起こし、がん細胞の増殖を抑制・死滅させる効果を発揮します。
トラスツズマブ デルクステカンの最も特徴的な点は、従来のHER2標的薬に耐性を獲得したがん細胞に対しても効果を示すことです。2020年に日本で承認された際の臨床試験では、トラスツズマブ エムタンシン（T-DM1）などの前治療歴がある患者さんでも有効性が確認されました。さらに、HER2の発現が低いがん（HER2低発現）に対しても効果を示すことが証明されており、これまで標的治療の選択肢が限られていた患者さんにも新たな治療機会を提供しています。
デルクステカンの適応となる乳がんとHER2発現
HER2は乳がん患者の約20％に過剰発現していることが知られています。HER2陽性乳がんは一般的に増殖が速く、予後不良とされてきましたが、トラスツズマブをはじめとするHER2標的薬の登場により治療成績は大きく改善しました。
しかし、長期治療の過程で薬剤耐性を獲得する症例も少なくありません。トラスツズマブ デルクステカンは、そうしたトラスツズマブ耐性を獲得した症例や、他の薬剤に抵抗性を示す症例に対しても効果を発揮します。
特筆すべきは、2022年8月に米国食品医薬品局（FDA）がHER2低発現の乳がん患者に対してもトラスツズマブ デルクステカンを承認したことです。これは従来のHER2標的薬では効果が期待できなかった患者層にも治療の可能性を広げる画期的な進展といえます。
HER2発現のステータスは免疫組織化学（IHC）法によるスコアで評価され、従来はIHC 3+または2+でFISH陽性の場合にHER2陽性と判定されていました。トラスツズマブ デルクステカンはIHC 1+や2+/FISH陰性といったHER2低発現の症例にも効果を示すことが臨床試験で証明されており、適応患者の範囲を大きく拡大しています。
デルクステカンの主な副作用と対処法
トラスツズマブ デルクステカンは高い有効性を示す一方で、様々な副作用にも注意が必要です。臨床試験で報告された主な副作用には以下のようなものがあります。
- 消化器系副作用
- 悪心（69.8％）
- 嘔吐（34.5％）
- 下痢
- 便秘
- 口内炎
- 食欲減退
- 血液学的副作用
- 白血球減少
- 血小板減少
- 貧血
- 皮膚症状
- 脱毛症（35.2％）
- 発疹
- 皮膚色素過剰
- その他の高頻度副作用
- 疲労（48.2％）
- 肝機能検査値異常（AST増加、ALT増加など）
- 駆出率減少（心機能への影響）
これらの副作用の多くは対症療法や投与スケジュールの調整により管理可能ですが、特に注意が必要なのが間質性肺疾患（ILD）/肺炎です。間質性肺炎は発症率は低いものの、重篤化すると生命を脅かす可能性があります。初期症状として息切れ、呼吸困難、空咳、発熱などが現れることがあり、これらの症状が見られた場合は早急に医療機関に相談する必要があります。
副作用への対処法としては、予防的な制吐剤の投与、適切な水分・栄養摂取の指導、定期的な血液検査や心機能検査によるモニタリングなどが重要です。また、間質性肺炎のリスク管理として、治療開始前の肺機能評価や定期的な胸部画像検査が推奨されています。
デルクステカンの投与方法と治療スケジュール
トラスツズマブ デルクステカン（エンハーツ）は点滴静注で投与される薬剤です。一般的な投与方法と治療スケジュールは以下の通りです。
標準的な投与方法。
- 通常、成人には1回5.4mg/kg（体重）を3週間（21日）ごとに点滴静注します
- 初回投与時は90分かけて慎重に投与し、忍容性が確認できれば2回目以降は30分に短縮可能です
- 投与前には吐き気予防のため制吐剤（パロノセトロンやデキサメタゾンなど）が投与されます
治療サイクル。
- 21日を1サイクルとし、1日目に薬剤を投与した後、20日間の休薬期間を設けます
- 効果と副作用を評価しながら、病勢進行や許容できない副作用が発現するまで継続します
投与時の注意点。
- 点滴中に痛みや違和感があった場合は、血管外漏出の可能性があるため、すぐに医療スタッフに伝える必要があります
- 注射時反応（Infusion reaction）として、発熱、悪寒、動悸、めまい、発疹などが投与開始から24時間以内に現れることがあります
- 投与量は患者の状態や副作用の発現状況に応じて適宜減量されることがあります
治療効果の評価は定期的な画像検査（CT、MRIなど）や腫瘍マーカーの測定により行われます。また、副作用のモニタリングのため、定期的な血液検査、心機能検査（心エコーやMUGAスキャンなど）、肺機能評価が実施されます。
デルクステカンの最新研究と胆道がんへの適応拡大
トラスツズマブ デルクステカンの研究開発は急速に進展しており、適応拡大に向けた臨床試験が世界中で進行中です。特に注目すべき最新の研究成果として、HER2陽性胆道がんに対する有効性が確認されました。
国立がん研究センターが実施した医師主導治験では、HER2陽性の切除不能または再発胆道がん22名中8名（36.4%）で治療効果が認められました。この結果は2024年11月に権威ある米国学術雑誌「Journal of Clinical Oncology」に掲載され、胆道がん治療における新たな選択肢として期待されています。
胆道がんは従来、治療選択肢が限られていた難治性のがんですが、約10～20%の症例でHER2過剰発現が報告されています。トラスツズマブ デルクステカンの有効性確認は、こうした患者さんに新たな希望をもたらす重要な進展といえます。
さらに、米国FDAでは2024年1月に、前治療歴があり代替の治療手段のない切除不能または転移性のHER2陽性固形がん（胆道がん、膀胱がん、子宮頸がん、子宮内膜がん、卵巣がん、膵臓がんおよび希少がん）に対する承認を取得しています。これにより、今後日本でも適応拡大が期待されています。
一方で、胆道がん特有の病態（閉塞性黄疸や胆管炎など）を考慮した安全性評価も重要であり、間質性肺炎などの副作用管理には引き続き注意が必要とされています。
国立がん研究センターによるHER2陽性胆道がんに対するトラスツズマブ デルクステカンの有効性確認に関する発表
デルクステカンと他のHER2標的薬との比較
HER2標的治療薬は、トラスツズマブ（ハーセプチン）の登場以降、次々と新薬が開発されてきました。トラスツズマブ デルクステカンは、これらの薬剤と比較してどのような位置づけにあるのでしょうか。
従来のHER2標的薬との主な違い。
| 薬剤名 | 種類 | 特徴 | 主な適応 |
|---|---|---|---|
| トラスツズマブ（ハーセプチン） | モノクローナル抗体 | HER2シグナル伝達を阻害 | HER2陽性乳がん・胃がん |
| ペルツズマブ（パージェタ） | モノクローナル抗体 | HER2のヘテロダイマー化を阻害 | HER2陽性乳がん |
| トラスツズマブ エムタンシン（カドサイラ） | 抗体薬物複合体 | 細胞毒性物質DM1を送達 | HER2陽性乳がん |
| トラスツズマブ デルクステカン（エンハーツ） | 抗体薬物複合体 | カンプトテシン誘導体を送達、バイスタンダー効果あり | HER2陽性/低発現の固形がん |
トラスツズマブ デルクステカンの最大の特徴は、「バイスタンダー効果」と呼ばれる現象です。これは、薬剤がHER2陽性細胞に取り込まれた後に放出された細胞毒性物質が、周囲のHER2発現の低い細胞にも作用するというものです。この効果により、腫瘍内でHER2発現が不均一な場合でも高い抗腫瘍効果を発揮できると考えられています。
また、トラスツズマブ デルクステカンは、トラスツズマブ エムタンシン（T-DM1）と比較して、薬物抗体比（DAR）が高く（約8 vs 約3.5）、リンカーの安定性が異なるという特徴があります。これらの特性が、より広範な抗腫瘍効果と独特の副作用プロファイルに関連していると考えられています。
臨床的な位置づけとしては、HER2陽性乳がんの場合、現在のガイドラインでは二次治療以降の選択肢として推奨されていますが、その高い有効性から一次治療としての可能性も検討されています。また、HER2低発現乳がんに対しては、これまで有効な標的治療がなかったことから、新たな治療戦略を提供する画期的な薬剤として注目されています。
デルクステカンの薬物動態と個別化治療の可能性
トラスツズマブ デルクステカンの薬物動態（PK）特性を理解することは、最適な投与計画の立案や副作用管理において重要です。臨床試験から得られた薬物動態データによると、トラスツズマブ デルクステカン（抗体部分）の半減期は約5.5～5.8日であり、カンプトテシン誘導体（薬物部分）も同様の半減期を示しています。
具体的な薬物動態パラメータとしては、以下のような値が報告されています。
- トラスツズマブ デルクステカン（抗体部分）
- 最高血中濃度（Cmax）：約126～127 μg/mL
- 最高血中濃度到達時間（Tmax）：2.00～3.93時間
- 血中濃度時間曲線下面積（AUClast）：559～611 μg・日/mL
- 全身クリアランス（CL）：約10.2～10.4 mL/日/kg
- カンプトテシン誘導体（薬物部分）
- 最高血中濃度（Cmax）：8.22～12.1 ng/mL
- 最高血中濃度到達時間（Tmax）：5.78～6.85時間
- 血中濃度時間曲線下面積（AUClast）：35.1～46.7 ng・日/mL
これらの薬物動態特性は、3週間ごとの投与スケジュールの根拠となっています。また、トラスツズマブ デルクステカンは主に肝臓で代謝されるため、肝機能障害患者では薬物動態が変化する可能性があり、投与量の調整が必要となる場合があります。
個別化治療の観点からは、HER2発現レベルや腫瘍の分子生物学的特性に基づいた治療選択が重要です。特にHER2低発現がんに対しては、従来のHER2標