イリノテカン副作用強い理由と患者管理
便秘のある患者にイリノテカンを投与すると重篤な副作用リスクが3倍以上高まる
イリノテカンの副作用が強いと言われる背景
イリノテカン塩酸塩（CPT-11）は大腸がんや肺がんなどの治療に広く使用される抗悪性腫瘍剤ですが、その副作用の強さは医療現場で常に注意が必要とされています。この薬剤が「副作用が強い」と評価される最大の理由は、骨髄機能抑制と高度な下痢という2つの重篤な副作用が高い頻度で発現するためです。
添付文書によると、白血球減少は84.2%、好中球減少は80.8%、下痢は65.5%という極めて高い発現率が報告されています。これらの数字を見ると、イリノテカン投与患者のほぼ全員が何らかの副作用を経験すると考えてよいでしょう。
つまり副作用管理が治療成功の鍵となります。
さらに重要なのは、これらの副作用が致命的な転帰をたどる可能性があるという点です。骨髄機能抑制に起因する敗血症や肺炎などの重症感染症、あるいは高度な下痢による脱水や電解質異常は、適切に管理されなければ患者の生命を脅かします。実際、臨床試験において骨髄機能抑制や下痢に起因したと考えられる死亡例が報告されているのです。
イリノテカンの活性代謝物であるSN-38は、腸肝循環を起こして長時間体内に留まります。この薬物動態の特性が、遅発性の下痢や持続的な骨髄抑制につながっています。結果として、患者は投与後数週間にわたって副作用のリスクにさらされることになります。
イリノテカン投与で知っておくべき遺伝子多型の影響
イリノテカンによる副作用の個人差を大きく左右する要因として、UGT1A1遺伝子多型の存在があります。UGT1A1は、イリノテカンの活性代謝物SN-38をグルクロン酸抱合によって不活性化する酵素をコードする遺伝子です。この遺伝子に変異があると、SN-38の代謝が遅延し、血中濃度が上昇して副作用リスクが高まります。
日本人におけるUGT1A1\*6とUGT1A1\*28のアレル頻度は、それぞれ13.0～17.7%、8.6～13.0%と報告されています。これを患者集団全体で見ると、48%が野生型（通常量で問題なし）、43%がヘテロ型（注意を要する）、9%がホモ型（減量を検討すべき）という分布になります。つまり約半数の患者で何らかの遺伝子変異を持っています。
ホモ型の患者では、SN-38のAUC（血中濃度曲線下面積）が野生型の2.4倍にもなることが知られています。このため米国の添付文書では、UGT1A1\*28ホモ接合体の患者に対して初回投与量を1レベル下げることを推奨しており、半量投与を推奨する見解もあります。150mg/m²以上の高用量投与では、遺伝子変異による副作用増大が特に顕著になります。
幸いなことに、UGT1A1遺伝子多型検査は保険適用となっており、比較的簡便に実施可能です。イリノテカン投与前にこの検査を行うことで、患者ごとのリスクを層別化し、適切な用量設定や厳重なモニタリング体制の構築が可能になります。遺伝子多型の情報は生涯変わらないため、一度検査すれば将来的な治療計画にも活用できるのです。
イリノテカン下痢管理で押さえるべき早発性と遅発性の違い
イリノテカンによる下痢は、発生機序が全く異なる「早発性下痢」と「遅発性下痢」の2つのタイプに分類されます。この区別を理解することが、適切な予防と治療の出発点となります。
早発性下痢は、イリノテカン投与中から投与後24時間以内に発生します。これはイリノテカンのコリン作動性による腸管蠕動亢進が原因で、流涙、流涎、発汗、鼻汁、疝痛などのコリン症状を伴うことが特徴です。対策としては、ブチルスコポラミン臭化物20mgなどの抗コリン薬の併用が有効で、症状が強い場合は投与前の予防投与も検討されます。ただし抗コリン薬は閉塞隅角緑内障や前立腺肥大による排尿障害のある患者には禁忌なので注意が必要です。
一方、遅発性下痢は投与後4日から10日目をピークに発生し、数日間持続します。これはSN-38による消化管粘膜の直接障害が原因です。腸管粘膜の萎縮や脱落により防御機能が低下し、さらに好中球減少時期と重なるため腸管感染を合併するリスクもあります。治療にはロペラミド塩酸塩などの止瀉薬を使用しますが、腸管麻痺のリスクがあるため漫然とした投与は避けるべきです。
遅発性下痢の予防策として、経口アルカリ化や半夏瀉心湯の有効性が報告されています。SN-38は腸管内が酸性だとラクトン体として毒性を示しますが、アルカリ性下では毒性の低いカルボキシル体となります。このため投与後4日間程度、ヨーグルトや柑橘類など腸内を酸性化する食品を避けるよう患者指導することも重要です。半夏瀉心湯はグルクロニダーゼ阻害作用により腸管内でのSN-38生成を抑制しますが、Grade3以上の重症下痢は減少するものの総合的な下痢頻度には有意差がないという報告もあり、適応は慎重に判断します。
重要なポイントは、便秘がイリノテカンの副作用を増悪させるという事実です。便秘によりSN-38の排泄が遅延すると、遅発性下痢のリスクが高まります。普段から緩下剤を使用している患者には、下痢への過度な不安から自己判断で緩下剤を中止しないよう説明し、継続使用を推奨すべきです。発熱や嘔吐、持続的な腹痛を伴う下痢、止瀉薬で改善しない下痢は重篤化のサインであり、直ちに医療機関への連絡が必要です。
イリノテカン骨髄抑制のモニタリングと対応
イリノテカンによる骨髄機能抑制は、最も頻度が高く致命的になりうる副作用の一つです。白血球減少84.2%、好中球減少80.8%、貧血61.4%、血小板減少20.4%という高い発現率が示すように、ほぼすべての患者で何らかの骨髄抑制が生じると考えるべきです。
骨髄抑制の発現パターンには時間的経過があります。一般的に、イリノテカン投与後7～14日目に血球数が最低値（nadir）に達し、その後3週間程度で回復に向かいます。この最低値の時期は感染症のリスクが最も高まる期間であり、厳重なモニタリングが不可欠です。特に好中球数が500/μL未満になると重症感染症のリスクが急激に上昇します。
添付文書には警告として「各クール2回目の投与後1週間以内に白血球減少あるいは血小板減少が急激に出現し、極めて重篤化することがある」と記載されています。投与初期や比較的低用量でも副作用が現れることがあるため、初回投与時から油断は禁物です。重篤な白血球・好中球減少に伴い、敗血症や肺炎などの重症感染症が発現することもあります。
骨髄抑制への対応として、頻回の血液検査による早期発見が基本となります。投与後2週間は特に頻回な検査が推奨されています。異常が認められた場合は、回復を十分に確認してから次回投与を検討します。発熱性好中球減少症（FN）の発現頻度は1.3%と報告されており、決して稀ではありません。発熱、悪寒、咽頭痛など感染症を疑う症状が出現した場合は、直ちに血液検査と適切な抗菌薬治療が必要です。
患者教育の観点では、骨髄抑制期間中の感染予防行動が重要です。手洗い、うがい、マスク着用などの基本的な感染対策に加え、人混みを避ける、生ものを控えるなどの具体的な指導が求められます。また発熱時の対応について事前に説明し、緊急連絡先を明確にしておくことで、早期受診につながります。
イリノテカン治療における医療従事者の役割と患者サポート
イリノテカン治療の成否は、医療従事者による適切な患者サポートにかかっています。外来化学療法が主流となった現在、患者が自宅で副作用を経験する場面が増えており、セルフケア支援の重要性が高まっています。
薬剤師の役割として、まず投与前のリスク評価が挙げられます。UGT1A1遺伝子多型検査の結果確認、基礎疾患（特に腎機能・肝機能障害、閉塞隅角緑内障、前立腺肥大）の把握、併用薬のチェック（特にセロトニン受容体拮抗薬やオピオイド系薬剤）などを行います。これらの情報から個別のリスクプロファイルを作成し、予防的介入の必要性を判断します。
投与時には、早発性下痢やコリン症状の出現を注意深くモニタリングします。鼻汁、発汗を伴う頻便感がある場合は抗コリン薬の追加投与を検討します。また点滴部位の観察も重要で、血管外漏出は組織障害を引き起こす可能性があるため早期発見が必要です。
患者指導では、下痢と便秘の両方に対する説明が求められます。「普段の排便回数より4回以上増える、または水様便が出たらロペラミド塩酸塩を服用する」という具体的な基準を示します。一方で「緩下剤は継続し、下痢が生じたら中止する」という便秘対策も同時に伝えます。この一見矛盾する指導をわかりやすく説明することが、患者の不安軽減とアドヒアランス向上につながります。
看護師は、患者の日常生活全般をアセスメントします。食事内容（ヨーグルトや柑橘類の摂取状況）、排便状況（回数、性状、ベースライン）、睡眠、発熱の有無などを確認します。特に大腸がん術後患者では、手術歴（S状結腸切断、回腸ストマ造設など）により排便パターンが大きく異なるため、個別のベースライン評価が不可欠です。
医師、薬剤師、看護師が情報を共有し、多職種連携で患者をサポートする体制が理想的です。副作用日誌の活用や定期的な電話フォローアップにより、自宅での状態変化を早期に把握できます。Grade3以上の重篤な副作用が出現した場合は、次回投与の減量や中止を検討し、患者の安全を最優先します。患者が「症状を我慢せず早めに相談する」文化を醸成することが、重篤化予防の鍵となるのです。
東和薬品「イリノテカンによる下痢の対処法」では、早発性・遅発性下痢の詳細な対処法とリスク因子について専門的な情報が掲載されています。
PMDA「トポテシン注（塩酸イリノテカン）と骨髄機能抑制について」には、骨髄機能抑制に関する重要な安全性情報がまとめられています。