テガフール・ギメラシル・オテラシル配合剤の適正使用
Ccr30未満の患者に投与すると75％が重篤な副作用を発症します。
テガフール・ギメラシル・オテラシル配合剤の3成分構成と作用機序
テガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム配合剤は、商品名ティーエスワン（TS-1）として広く知られる経口抗がん剤です。この薬剤は3つの有効成分を巧みに組み合わせることで、従来の5-FU（フルオロウラシル）の欠点を克服した画期的な製剤として開発されました。
テガフール（FT）は体内で徐々に5-FUに変換され、がん細胞のDNA合成を阻害します。プロドラッグという形態をとることで、経口投与後に肝臓で代謝されて活性化される仕組みです。この徐放性の特性により、長時間にわたって安定した血中濃度を維持できるのが特徴です。
ギメラシル（CDHP）は肝臓に多く分布するジヒドロピリミジンデヒドロゲナーゼ（DPD）という酵素を可逆的に阻害します。DPDは5-FUを分解する主要な酵素であり、これを阻害することで5-FUの血中濃度を約5倍に高め、抗腫瘍効果を持続させることが可能になります。
つまりギメラシルが効果の持続を担う成分です。
オテラシルカリウム（Oxo）は消化管に選択的に分布し、消化管粘膜での5-FUのリン酸化を阻害します。消化管粘膜は5-FUの影響を受けやすく、下痢や口内炎などの副作用が生じやすい部位ですが、オテラシルの配合により消化器系の副作用を軽減できるという合理的な設計がなされています。
これら3成分の配合比率はテガフール：ギメラシル：オテラシル＝1：0.4：1（モル比）と厳密に調整されており、この比率こそがTS-1の臨床的有用性を支える基盤となっています。
大鵬薬品のティーエスワン総合情報サイトでは、各成分の詳細な作用機序や薬物動態について解説されています。
テガフール・ギメラシル・オテラシル配合剤の適応症と投与スケジュール
テガフール・ギメラシル・オテラシル配合剤は幅広いがん種に適応を持つ抗がん剤です。胃がん、結腸・直腸がん（大腸がん）、頭頸部がん、非小細胞肺がん、手術不能又は再発乳がん、膵がん、胆道がんに対して承認されています。さらに2022年にはホルモン受容体陽性かつHER2陰性で再発高リスクの乳がんにおける術後薬物療法にも適応が拡大されました。
投与スケジュールは複数の方法（A法、B法、C法、D法）が設定されていますが、最も標準的なのはA法です。A法では28日間連続で朝夕食後に1日2回服用し、その後14日間休薬するという42日を1コースとするサイクルを繰り返します。
これが基本パターンですね。
B法は21日間服用・14日間休薬（35日で1コース）、C法は14日間服用・7日間休薬（21日で1コース）、D法は内分泌療法剤との併用で14日間服用・7日間休薬を最長1年間継続するスケジュールです。これらは併用する他の抗がん剤や治療目的に応じて使い分けられます。
投与量は体表面積（BSA）に基づいて決定され、1.25m²未満では1回40mg、1.25m²以上1.5m²未満では1回50mg、1.5m²以上では1回60mg（いずれもテガフール相当量）が初回基準量となります。体表面積はDu Bois式（体重^0.425×身長^0.725×0.007184）で計算されますが、簡易換算表を用いることも可能です。
食後服用が原則であり、空腹時投与では吸収が低下するため、食欲不振時でも何か食べてから服用するよう患者指導を徹底する必要があります。服用間隔は10時間以上空けることが推奨されており、これより短い場合は1回分を飛ばすよう指導します。
テガフール・ギメラシル・オテラシル配合剤の腎機能に応じた投与量調整
テガフール・ギメラシル・オテラシル配合剤の最も重要な注意点は腎機能低下患者への投与です。配合成分のギメラシル（CDHP）は腎排泄型であり、腎障害のある患者ではクリアランスが低下するため、血中5-FU濃度が著しく上昇し、重篤な骨髄抑制などの副作用が発現しやすくなります。
クレアチニンクリアランス（Ccr）が30mL/min未満の重篤な腎障害患者は絶対的禁忌です。PMDAからの適正使用のお願い文書によれば、Ccr30未満の患者に基準量を投与した場合、90.0％に副作用が発現し、そのうち75.0％がGrade3以上の重篤な副作用を経験しています。実際に死亡例も複数報告されており、この禁忌事項の遵守は患者の生命に直結します。
透析患者についても、本剤の除去率等の十分な情報がないため投与禁忌とされています。
透析では除去できないことが想定されます。
Ccr30mL/min以上の患者でも慎重な投与量調整が必要です。Ccr80mL/min以上では初回基準量での開始が可能ですが、60以上80未満では初回基準量または必要に応じて1段階減量、30以上60未満では原則として1段階以上減量（30～40未満では2段階減量が望ましい）という段階的な減量基準が設けられています。
副作用発現率のデータを見ると、Ccr50以上80未満で80.8％、30以上50未満で87.4％と腎機能低下に伴って上昇しており、Grade3以上の重篤な副作用も32.3％、42.5％と増加傾向を示しています。減量投与開始でもCcr30以上50未満では79.9％に副作用が発現することから、腎機能低下患者では初回から減量することが安全管理の要です。
Ccrの計算にはCockcroft-Gault式が一般的に用いられますが、がん薬物療法時の腎障害診療ガイドライン2022では推算GFR（eGFR）の活用についても言及されています。ただしeGFRは体表面積で補正された値であるため、抗がん剤投与量決定には実測値に近いCcrを用いることが推奨されています。
PMDAの適正使用のお願い文書には、腎機能別の詳細な副作用発現率データが掲載されており、投与判断の重要な参考資料となります。
テガフール・ギメラシル・オテラシル配合剤の併用禁忌と相互作用
テガフール・ギメラシル・オテラシル配合剤で最も重要な併用禁忌は、他のフッ化ピリミジン系薬剤との併用です。カペシタビン（ゼローダ）、テガフール・ウラシル配合剤（UFT）、ドキシフルリジン（フルツロン）、5-FU注射剤（肝動注を含む）、5-FU坐剤などとの併用は絶対に避けなければなりません。
併用禁忌の理由は、ギメラシルがこれらの薬剤から生成される5-FUの異化代謝を阻害し、血中5-FU濃度が著しく上昇するためです。その結果、早期に重篤な血液障害、下痢、口内炎などの消化管障害が発現し、致命的となる危険性があります。実際に併用による死亡例も報告されており、この禁忌事項は厳守すべきです。
特に注意が必要なのは、経口剤だけでなく注射剤や坐剤も併用禁忌に含まれるという点です。他施設から処方された薬剤や、肝動注など別ルートでの投与も見落とさないよう、患者への問診と処方歴の確認を徹底する必要があります。
またフッ化ピリミジン系薬剤同士の切り替え時には、十分な休薬期間（通常2週間以上）を設けることが求められます。前治療薬の影響が残存している状態で本剤を開始すると、やはり血中5-FU濃度の過度な上昇を招く恐れがあります。
フッ化ピリミジン系抗真菌剤のフルシトシン（アンコチル）も併用禁忌です。フルシトシンは体内でフルオロウラシルに代謝されるため、同様の機序で重篤な副作用を引き起こします。
併用注意薬としては、フェニトイン（抗てんかん薬）、ワルファリン（抗凝固薬）などがあります。これらの薬剤との併用では血中濃度が変動し、作用が増強または減弱する可能性があるため、併用時には慎重なモニタリングが必要です。白血球減少作用を有する薬剤との併用でも骨髄抑制が増強される可能性があります。
外来での服用が主体となる本剤では、患者自身による服薬管理が重要です。お薬手帳の活用や、他医療機関受診時の情報提供を徹底することで、併用禁忌薬の処方を未然に防ぐ体制づくりが医療従事者に求められます。
テガフール・ギメラシル・オテラシル配合剤の副作用マネジメントと眼科的副作用
テガフール・ギメラシル・オテラシル配合剤の主な副作用として、骨髄抑制、消化器症状、色素沈着などが知られていますが、見逃されやすい重要な副作用に眼科的副作用があります。
流涙（涙目）はTS-1服用患者の約16％に発現する頻度の高い副作用です。血液中から涙液中に移行した5-FUが涙道（涙が鼻に抜ける通路）の粘膜に炎症を起こし、涙道が狭窄・閉塞することで涙があふれ出てしまいます。涙道障害は投薬中止後も急速に悪化することがあり、進行すると涙嚢炎や慢性的な流涙を引き起こします。
角膜上皮障害も重要な眼科的副作用です。涙液中の5-FUが角膜上皮幹細胞を障害することで、角膜上皮の修復機能が低下し、点状表層角膜症と呼ばれる角膜上皮欠損が生じます。患者は視力低下、眼痛、羞明（まぶしさ）などを訴えますが、角膜障害は投薬中止により改善傾向を示します。
眼科的副作用への対策として、まず投与前に眼科で眼疾患の精査を行うことが推奨されます。服用期間中は防腐剤無添加人工涙液（ソフトサンティアなど）を1日6回点眼し、涙液中の5-FUを洗い流すことが有効です。注意すべきは、ヒアルロン酸含有点眼薬の使用は避けるという点です。ヒアルロン酸の粘稠性により抗がん剤含有の涙液が滞留し、かえって角膜障害を悪化させる可能性があるため禁忌とされています。
定期的な通水検査（涙道の開通性を確認する検査）を数ヶ月に1回実施し、早期に涙道狭窄を発見することも重要です。流涙症状が出現した場合には速やかに眼科受診を勧め、必要に応じて涙管チューブ留置や涙点プラグなどの処置を検討します。進行例ではガラス管留置手術などの外科的治療が必要になることもあります。
骨髄抑制については、白血球減少が投与開始1週間前後から出現しやすく、感染症のリスクが高まります。発熱や感染徴候がある場合は速やかに受診するよう患者指導を行い、必要に応じて抗菌薬投与やG-CSF製剤の使用を検討します。血小板減少による出血傾向にも注意が必要です。
消化器症状としては、悪心・嘔吐、食欲不振、下痢、口内炎などが高頻度に発現します。特に下痢が持続すると脱水症状を招き、腎機能をさらに悪化させる悪循環に陥る危険性があります。下痢が1日4回以上または水様便が続く場合は投与中止を考慮し、補液や止瀉薬での対応が必要です。
口内炎の予防には口腔ケアの徹底が有効であり、柔らかい歯ブラシの使用、刺激物の回避、含嗽の励行などを指導します。口内炎が高度な場合は経口摂取が困難になり、栄養状態の悪化から治療継続が困難になることもあります。
副作用発現時の休薬・減量・再開基準が明確に定められており、これに従った適切な用量調整が治療継続の鍵となります。Grade2以上の副作用出現時には休薬を考慮し、回復後に1段階減量して再開するという段階的なアプローチが推奨されています。
患者自身が副作用の初期症状を認識し、早期に医療機関に連絡できるよう、服薬指導時に具体的な症状と対処法を説明しておくことが医療従事者の重要な役割です。
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