テモゾロミド副作用時期と対応
リンパ球減少は50%以上で発生するのに予防投与されないケースがある
テモゾロミドの投与スケジュールと副作用発現パターン
テモゾロミドは悪性神経膠腫に対して使用されるアルキル化剤で、その投与スケジュールは治療時期によって大きく異なります。初発悪性神経膠腫では放射線治療との併用期として75mg/m²を連日42日間投与し、その後4週間の休薬期間を経て維持療法に移行します。
維持療法では28日を1クールとして、1日目から5日目まで連日投与し、その後23日間休薬するサイクルを繰り返します。第1クールは150mg/m²で開始し、血液学的副作用が許容範囲内であれば第2クール以降は200mg/m²に増量することができます。
このスケジュールが基本です。
副作用の発現パターンは投与時期によって特徴があり、放射線併用期と維持療法期で異なる様相を示します。放射線併用期では倦怠感が約60%、悪心・嘔吐が約40%と高頻度で発現しますが、骨髄抑制は比較的軽度にとどまることが多いです。一方、維持療法ではクール数の増加に伴って骨髄抑制やリンパ球減少が蓄積していく傾向があります。
注目すべき点として、テモゾロミドによる好中球数および血小板数の最低値（ナディア）到達時期は投与後22日以降と他の抗がん剤に比べて遅いことが知られています。一般的な抗がん剤では投与後10～14日目にナディアを迎えますが、テモゾロミドではこの時期がずれるため、血液検査のタイミング設定が重要になります。
治療継続には厳格な基準が設けられており、各クール開始時には好中球数1,500/mm³以上、血小板数100,000/mm³以上であることが必須条件です。放射線併用期間中は少なくとも週1回の血液検査実施が求められます。
日本化薬のテモゾロミド適正使用ガイドブック（投与スケジュールと血液検査のタイミングについて詳細な情報が記載）
テモゾロミド骨髄抑制の時期と検査値モニタリング
テモゾロミドによる骨髄抑制は他の抗がん剤と比較して軽度とされていますが、投与を重ねることで蓄積性に悪化する特徴があります。特に白血球や血小板の減少よりもリンパ球減少が顕著で、この点が臨床上重要な意味を持ちます。
骨髄抑制の時期的特徴として、投与後22日以降に好中球数と血小板数が最低値に達します。これは投与開始から3週間以上経過した時点です。そのため、28日サイクルの次クール開始直前が最も血球数が低下している可能性が高く、この時期の検査値確認が治療継続の可否を決定する上で極めて重要になります。
つまり慎重な観察が必要です。
投与継続の判断基準は明確に定められており、各クール開始時に好中球数1,500/mm³以上、血小板数100,000/mm³以上であることが必須です。これらの基準を満たさない場合は投与を延期し、回復を待つ必要があります。また、クール中に好中球数が500/mm³未満、または血小板数が10,000/mm³未満まで低下した場合は治療中止を検討します。
用量調整の具体的基準として、前クールで好中球数最低値が1,000/mm³未満、または血小板数最低値が50,000/mm³未満だった場合、次クールでは50mg/m²減量します。例えば200mg/m²で投与していた場合は150mg/m²に、150mg/m²の場合は100mg/m²に減量するという形です。
リンパ球減少は50%強の患者で発生し、特にCD4陽性Tリンパ球の減少が深刻な問題となります。CD4陽性細胞数が200/μL以下に低下すると日和見感染症のリスクが著しく高まるため、定期的なリンパ球分画の測定が推奨されます。放射線併用期には全例でリンパ球減少が観察されるとの報告もあり、この時期の感染症予防対策が特に重要です。
検査値モニタリングの頻度は治療時期によって異なり、放射線併用期間中は最低週1回、維持療法期では各クール開始前と投与開始後22日目前後の2回が基本となります。これにより骨髄抑制のナディア時期を適切に捉え、次クールの投与可否や用量調整を適切に判断できます。
テモゾロミド消化器症状の発現時期と制吐対策
テモゾロミドは制吐薬適正使用ガイドラインで中等度催吐性リスクに分類されており、悪心・嘔吐は約40%の患者で発現します。消化器症状の出現時期は比較的早く、投与開始後2～3日後から症状が現れることが多く、治療継続により徐々に出現することもあります。
悪心・嘔吐の発現パターンとして、テモゾロミドでは遅発性悪心・嘔吐（投与24時間以降に発現）が主体となります。経口薬であるため急性嘔吐（投与24時間以内）は比較的少ないものの、服用後数時間から翌日にかけて症状が出現し、5日間の投与期間中に症状が持続または増悪するケースが見られます。
症状が強い場合には対応が必要です。
制吐療法の基本は予防的投与で、テモゾロミド服用前に5-HT3受容体拮抗薬（グラニセトロンやオンダンセトロンなど）を投与します。さらにデキサメタゾンを併用することで、約50～70%の患者で悪心・嘔吐を予防または軽減できます。具体的には、テモゾロミド服用30分～1時間前に制吐薬を服用する方法が一般的です。
予防的投与を十分に行っても悪心・嘔吐が発現・継続する場合（突出性悪心・嘔吐）には、作用機序の異なる制吐薬を追加します。例えばメトクロプラミドやドンペリドンといったドパミン受容体拮抗薬、またはオランザピンなどの追加が検討されます。これらは定時投与とし、症状出現時のみの頓用では効果が不十分なことがあります。
食欲不振や便秘も高頻度で発現し、約20～40%の患者で認められます。便秘はテモゾロミド治療の特徴的な副作用の一つで、制吐薬の使用によってさらに増悪する可能性があります。そのため、酸化マグネシウムなどの緩下剤の予防的投与が推奨されており、特に維持療法期には標準的な支持療法として位置づけられています。
消化器症状への対処として、服用時間の工夫も有効です。就寝前に服用することで、悪心のピーク時に睡眠中となり、症状を自覚しにくくなる効果が期待できます。また、空腹時の服用は悪心を増強させる可能性があるため、軽食後の服用も選択肢となりますが、食事の影響で吸収が変動する可能性には注意が必要です。
がん情報サイトオンコロの神経膠腫化学療法解説（悪心・嘔吐の対策について患者向けの分かりやすい情報）
テモゾロミドによる日和見感染症と予防投与の時期
テモゾロミド治療における最も注意すべき副作用の一つがニューモシスチス肺炎（PCP）です。これはテモゾロミド使用時のリンパ球減少症、特にCD4陽性細胞の減少と密接に関連しています。国内外で死亡例も報告されており、予防策の重要性が強調されています。
リンパ球減少の発現頻度は50%強と非常に高く、特に放射線治療との併用期間中には全例でリンパ球減少が観察されるとの報告があります。CD4陽性Tリンパ球は体をウイルスや真菌から守る重要な細胞で、この減少によりニューモシスチス肺炎をはじめとする日和見感染症のリスクが著しく高まります。
これは見逃せないリスクです。
ニューモシスチス肺炎予防の具体的方法として、ST合剤（スルファメトキサゾール・トリメトプリム配合剤）の予防投与が推奨されています。投与方法は施設によって異なりますが、ST合剤1錠を連日または隔日で内服する方法が一般的です。4週間の継続を1サイクルとし、テモゾロミド治療期間中は継続します。
予防投与開始のタイミングは、放射線併用期の開始時点からが推奨されます。なぜなら、放射線とテモゾロミドの併用によりリンパ球減少が最も顕著になるためです。維持療法期においても、CD4陽性細胞数が200/μL以下の場合や、リンパ球減少が持続している場合には予防投与の継続が必要です。
ST合剤にアレルギーがある患者では代替薬としてペンタミジン吸入（300mgを月1回噴霧吸入）やアトバコンの使用が検討されます。ただし、これらの代替療法はST合剤ほどエビデンスが確立されていないため、可能な限りST合剤を使用することが望ましいとされています。
ニューモシスチス肺炎以外の日和見感染症として、帯状疱疹やサイトメガロウイルス感染症、真菌感染症のリスクも上昇します。テモゾロミドによるCD4陽性細胞減少は免疫不全患者に見られるさまざまな日和見感染症を惹起する可能性があるため、発熱や呼吸器症状、皮疹などの出現時には速やかな診断と治療開始が求められます。
CD4陽性細胞数のモニタリングは、リンパ球分画を含む血液検査により行います。CD4陽性細胞数が200/μL以下に低下している場合、HIV感染者と同等の感染症リスクがあると考えられるため、より厳重な感染予防対策と早期の症状察知が必要になります。
日本脳腫瘍学会ガイドライン（ニューモシスチス肺炎予防についてのエビデンスと推奨が記載）
テモゾロミド長期投与による遅発性副作用と二次発がん
テモゾロミドの維持療法は通常6～12クール（約6ヶ月～1年間）継続されますが、長期投与に伴う遅発性副作用への注意が必要です。クール数が増加するにつれて倦怠感や脱毛が顕著になり、患者のQOLに大きな影響を与えることがあります。
倦怠感は治療開始2～3日後から出現し始めますが、クール数の増加とともに症状が蓄積していく傾向があります。維持療法期では約40～60%の患者で倦怠感が報告されており、日常生活動作に支障をきたすレベルに達することもあります。倦怠感のメカニズムは完全には解明されていませんが、貧血の進行、栄養状態の悪化、精神的ストレスなどが複合的に関与していると考えられます。
脱毛もクール数増加に伴って顕著になります。
脱毛の発現時期は放射線併用期の後半から維持療法期にかけてで、約50%の患者で認められます。テモゾロミド単独では脱毛の頻度は比較的低いものの、放射線治療との併用により発現率が上昇します。完全脱毛ではなく部分的な脱毛が多く、治療終了後には回復しますが、患者の心理的負担は大きいため、事前の十分な説明と心理的サポートが重要です。
最も注意すべき遅発性副作用が二次性悪性腫瘍です。テモゾロミド治療後に骨髄異形成症候群（MDS）や骨髄性白血病を含む二次性悪性腫瘍が報告されています。発現時期は投与開始から数ヶ月から数年後と幅があり、ある報告では投与開始8.4ヶ月後に骨髄異形成症候群が発現した症例が記載されています。
二次性発がんのリスクは投与期間に依存し、2年以上の長期投与では約1%の患者で白血病などの二次がんが発生するとの報告があります。特に小児の脳腫瘍では治癒の可能性が高いため、長期投与による二次発がんリスクを考慮し、投与期間を慎重に設定する必要があります。成人の膠芽腫においても、病状が安定している場合でも無期限の継続は避け、定期的にリスク・ベネフィットを評価することが推奨されます。
二次性悪性腫瘍の早期発見のためには、治療中だけでなく治療終了後も長期的なフォローアップが必要です。定期的な血液検査で血球数や血液像の異常を監視し、原因不明の血球減少が持続する場合には骨髄検査を考慮します。治療終了後5年間程度は年1回程度の血液検査によるモニタリングが望ましいとされています。
放射線照射自体も二次発がんのリスク因子であり、テモゾロミドとの併用によりリスクが相加的または相乗的に増加する可能性があります。しかし、膠芽腫の予後を考慮すると、適切な期間内での使用であればベネフィットがリスクを上回ると判断されており、過度な治療制限は推奨されていません。
医薬品医療機器総合機構（PMDA）のテモゾロミド添付文書情報（二次性悪性腫瘍に関する警告が記載）
Please continue.