抗cd38抗体種類と作用機序
点滴から皮下注への切り替えで輸血検査の偽陽性リスクは変わりません。
抗cd38抗体の種類と基本構造
現在、多発性骨髄腫の治療に承認されている抗CD38抗体は、ダラツムマブ（商品名：ダラザレックス、ダラキューロ）とイサツキシマブ（商品名：サークリサ）の2種類です。どちらもIgG1κ型モノクローナル抗体ですが、その構造と作用には明確な違いがあります。
ダラツムマブは完全ヒト型免疫グロブリンモノクローナル抗体で、2017年に国内で承認されました。これは世界初のCD38を標的とした治療薬として登場し、多発性骨髄腫の治療戦略を一変させる存在となりました。当初は点滴静注製剤のみでしたが、2021年には皮下注製剤「ダラキューロ」も承認され、投与時間の大幅な短縮が実現しています。
イサツキシマブはヒト化モノクローナル抗体で、2020年に再発または難治性の多発性骨髄腫に対して承認されました。ダラツムマブとは異なるCD38のエピトープを認識するため、両者を併用することも理論的には可能です。2025年2月には未治療の多発性骨髄腫にも適応が拡大され、初回治療から使用できるようになりました。
この2つの抗体は、骨髄腫細胞表面に高発現しているCD38抗原に結合することで抗腫瘍効果を発揮します。CD38は多発性骨髄腫細胞のほぼ100%に発現しているため、理想的な治療標的となっているのです。ただし、CD38は活性化したT細胞やB細胞、NK細胞、単球、赤血球前駆細胞などの正常細胞にも発現しているため、これが後述する輸血検査への影響の原因となります。
2つの薬剤の選択は、患者の治療歴や併用薬、投与スケジュールなどを考慮して決定されます。ダラツムマブは初回治療にも使用可能で、イサツキシマブも適応拡大により初回治療で使用できるため、医療現場での選択肢は広がっています。
抗cd38抗体の作用機序の違い
ダラツムマブとイサツキシマブは同じ抗CD38抗体でありながら、その作用機序には重要な違いがあります。両薬剤とも補体依存性細胞傷害（CDC）、抗体依存性細胞傷害（ADCC）、抗体依存性細胞貪食（ADCP）といった免疫学的な作用を介して腫瘍細胞を攻撃しますが、直接的な細胞死誘導能力に差があることが近年の研究で明らかになっています。
ダラツムマブは主にCDC、ADCC、ADCPといった免疫細胞を介した間接的な機序で抗腫瘍効果を発揮します。つまり、抗体が骨髄腫細胞に結合した後、補体系やNK細胞、マクロファージなどの免疫細胞を動員して腫瘍細胞を破壊するという仕組みです。これに加えて、CD38の酵素活性を阻害する作用も持っています。
一方、イサツキシマブはこれらの免疫学的機序に加えて、架橋なしに直接的なアポトーシス（プログラム細胞死）を誘導する能力を持っています。in vitro実験では、ダラツムマブが直接的な細胞死誘導効果を示さなかったのに対し、イサツキシマブは有意な直接的細胞死を誘導したという報告があります。つまり、イサツキシマブは免疫細胞の助けを借りずに骨髄腫細胞を直接殺傷できるということですね。
この違いはCD38上の結合部位の違いに起因しています。イサツキシマブとダラツムマブはCD38の異なるエピトープ（抗原決定基）を認識しており、非競合的に結合することが確認されています。イサツキシマブが認識するエピトープは、より強力なシグナル伝達を引き起こし、直接的なアポトーシスを誘導すると考えられています。
さらに興味深いことに、イサツキシマブとポマリドミド（免疫調節薬）を併用すると、CD38の発現が増加してイサツキシマブによる細胞死誘導が増強されることが示されています。これは臨床での併用療法の理論的根拠となっています。一方、レナリドミドとの併用ではこのような相乗効果は認められませんでした。
これらの作用機序の違いは、薬剤選択の際の重要な判断材料となります。免疫機能が低下している患者では、直接的な細胞死誘導能を持つイサツキシマブの方が有利に働く可能性があります。逆に、免疫機能が保たれている患者では、ダラツムマブの免疫学的機序も十分に機能すると考えられます。
抗cd38抗体の投与方法と投与時間
ダラツムマブには点滴静注製剤（ダラザレックス）と皮下注製剤（ダラキューロ）の2つの剤形があり、この違いは医療現場に大きなインパクトを与えています。点滴静注製剤の場合、初回投与では約7時間、2回目以降でも約3〜4時間の投与時間が必要でした。これは外来化学療法室での滞在時間が長くなることを意味し、患者にとって大きな負担となっていました。
ダラキューロは、ダラツムマブにヒアルロン酸分解酵素（rHuPH20）を配合した製剤です。rHuPH20がヒアルロン酸を分解することで皮下組織の浸透性が高まり、15mLという比較的大量の液体を約3〜5分で皮下投与できるようになりました。投与部位は臍から左右約7.5cmの腹部で、毎回異なる部位に注射します。
この投与時間の短縮は、数字だけでは表せない価値があります。点滴の場合、前処置薬の投与、点滴ルートの確保、投与後の観察を含めると、患者は半日以上を病院で過ごす必要がありました。これが皮下注では1時間程度で帰宅できるようになり、仕事や日常生活への影響が大幅に軽減されています。医療機関側も外来化学療法室の回転率が向上し、より多くの患者に対応できるようになりました。
イサツキシマブは現在のところ点滴静注製剤のみで、投与時間は初回が約3.75時間、2回目以降が約1.5〜2時間です。ダラツムマブの点滴製剤よりはやや短いですが、皮下注製剤に比べると依然として長い時間を要します。ただし、2025年1月には海外で皮下注製剤が承認されており、今後日本でも導入される可能性があります。
投与スケジュールも両薬剤で異なります。ダラツムマブはA法（1週間隔、2週間隔、4週間隔の順）とB法（1週間隔、3週間隔、4週間隔の順）があり、併用する抗悪性腫瘍剤の投与サイクルに合わせて選択します。イサツキシマブは1サイクル目と2サイクル目は週1回（day1、8、15、22）、3サイクル目以降は2週間に1回（day1、15）の投与となります。
投与方法の選択にあたっては、患者の血管状態、通院可能な頻度、ライフスタイル、医療機関の体制などを総合的に考慮する必要があります。皮下注は投与時間が短い一方で、注射部位反応のリスクがあります。点滴はinfusion reaction（点滴関連反応）のリスクがありますが、これは前処置薬でコントロール可能です。患者とよく相談して最適な方法を選ぶことが重要ですね。
抗cd38抗体が輸血検査に与える影響
抗CD38抗体治療の重要な注意点として、輸血検査への影響があります。CD38は骨髄腫細胞だけでなく、赤血球表面にも弱く発現しているため、患者血清中の抗CD38抗体が輸血検査用の赤血球に結合し、間接抗グロブリン試験（IAT）で偽陽性反応を引き起こします。これは不規則抗体スクリーニングや交差適合試験において、すべての赤血球と弱陽性（1+〜2+）程度の反応を示す「汎反応性」として現れます。
この偽陽性は、もし輸血部門が患者の抗CD38抗体投与歴を把握していない場合、真の不規則抗体の存在を疑って追加検査に時間を費やし、赤血球製剤の出庫が遅れる原因となります。緊急輸血が必要な状況では、この遅れが患者の予後に影響を与える可能性さえあります。実際、臨床現場ではこの問題が認識されておらず、輸血が遅延したケースが報告されています。
対処法として広く用いられているのが、DTT（ジチオスレイトール）処理です。0.01mol/Lまたは0.2mol/LのDTT溶液で検査用赤血球を処理すると、赤血球表面のCD38のジスルフィド結合が切断されて高次構造が破壊され、抗CD38抗体が結合できなくなります。これにより偽陽性反応が消失し、真の不規則抗体の有無を正確に判定できるようになります。
ただし、DTT処理には注意点があります。DTTは一部の血液型抗原（Kell抗原など）も破壊するため、処理後は抗E抗体で陽性、抗Kまたは抗k抗体で陰性となることを確認し、処理が適切に行われたことを検証する必要があります。また、DTT処理赤血球の保存安定性も問題となるため、適切な管理が求められます。
重要なのは、抗CD38抗体投与前に必ず血液型判定と不規則抗体スクリーニングを実施しておくことです。投与前の検査結果があれば、投与後の検査結果と比較して偽陽性かどうかを判断できます。また、診療科と輸血部門の間で抗CD38抗体投与の情報を確実に共有する体制を整えることが不可欠です。電子カルテやオーダリングシステムに投与歴を記録し、輸血検査のオーダー時に自動的にアラートが表示されるようなシステム導入も効果的でしょう。
輸血が必要になるリスクが高い場合は、抗CD38抗体投与前に自己血貯血を検討することも選択肢です。また、DTT処理赤血球を用いた不規則抗体スクリーニングを定期的に実施し、真の不規則抗体の出現を早期に検出する体制も重要ですね。医療従事者は、この偽陽性問題を十分に理解し、適切な対応を取ることが患者の安全につながります。
日本輸血・細胞治療学会による「多発性骨髄腫治療薬（抗CD38）による偽陽性反応への対処法」には、DTT処理の具体的な手順と注意点が詳しく記載されています
抗cd38抗体治療における独自の臨床的考察
抗CD38抗体治療を行う際、多くの医療従事者が見落としがちなポイントがあります。それは、投与製剤の切り替えタイミングと患者の生活背景の評価です。点滴から皮下注への切り替えは単なる投与経路の変更ではなく、患者のQOLと治療継続性に大きく影響する戦略的判断なのです。
例えば、仕事を続けながら治療を受けている患者にとって、外来滞在時間の短縮は極めて重要です。点滴で7時間を要していた患者が皮下注に切り替えることで、半日休暇から1〜2時間の休憩で済むようになり、職場復帰が早まります。これは収入の維持だけでなく、患者の自尊心や社会的役割の継続にもつながります。高齢者の場合は、長時間の通院による疲労が軽減され、転倒リスクの低下も期待できます。
また、ダラツムマブとイサツキシマブの使い分けについて、作用機序の違いを臨床判断に活かすことも重要です。前述の通り、イサツキシマブは直接的な細胞死誘導能を持つため、免疫機能が低下している患者や、過去に多くの化学療法を受けて免疫応答が鈍くなっている可能性がある再発例では、イサツキシマブの選択が理にかなっている可能性があります。
抗CD38抗体は現在、プロテアソーム阻害薬や免疫調節薬との併用が標準的ですが、これらの併用療法による骨髄抑制は輸血を必要とする貧血や血小板減少を引き起こすことがあります。したがって、治療開始前に輸血検査への影響を患者や家族に説明し、必要に応じて自己血貯血を検討することは、将来の緊急事態に備える賢明な準備です。
さらに、抗CD38抗体による治療を受けた患者は、治療終了後も数ヶ月間は血清中に抗体が残存し、輸血検査に影響を与える可能性があります。他の医療機関を受診する際や、救急搬送された際に、抗CD38抗体治療歴がある旨を伝えられるよう、患者に「お薬手帳」や「治療カード」への記載を勧めることが重要です。これにより、緊急時の輸血対応がスムーズになります。
実臨床では、抗CD38抗体治療を受けている患者が予期せぬ出血や貧血で他院の救急外来を受診し、輸血が必要になるケースがあります。その際、輸血検査で汎反応性の陽性所見が出て、真の不規則抗体との鑑別に時間を要し、適切な輸血が遅れる事例が報告されています。このような事態を防ぐため、主治医は患者に抗CD38抗体治療の事実を記載した医療情報カードを携帯させることを推奨すべきです。
最後に、抗CD38抗体治療の効果判定においても注意が必要です。CD38はフローサイトメトリーによる微小残存病変（MRD）評価のマーカーとして使われることがありますが、抗CD38抗体治療中はCD38陽性細胞が減少するため、MRD評価が困難になります。この場合、CD38以外のマーカーを用いた評価法や、治療休薬後の評価が必要になります。こうした細かな点まで理解しておくことが、抗CD38抗体治療の真の専門性につながるのです。