ダルナビル作用機序とプロテアーゼ阻害
ダルナビルは併用薬の影響でCYP3A4阻害が起きます
ダルナビルがHIV-1プロテアーゼを阻害する分子メカニズム
ダルナビルは非ペプチド系のプロテアーゼ阻害薬（PI）として、HIV-1プロテアーゼの活性部位に直接作用します。HIV-1プロテアーゼはホモ2量体構造を持つ酵素で、ウイルスのGag-Polポリ蛋白質を切断して感染性のある成熟ウイルス粒子を形成する役割を担っています。kegg+2
ダルナビルの最大の特徴は、解離定数（Kd）が4.5×10⁻¹²mol/Lという極めて強力な親和性です。これは他の承認済みプロテアーゼ阻害薬の100～1000分の1に相当します。
つまり桁違いの結合力ということですね。
wikipedia+1
この強力な相互作用の秘密は、ダルナビルの分子構造にあります。ダルナビルはHIV-1プロテアーゼの活性部位バックボーンと多数の水素結合を形成できる構造を持っています。特に触媒部位のAsp25、Asp25’、Asp29、Asp30、Asp30’、Gly27といった残基と直接結合することで、ウイルスのポリペプチドが活性部位にアクセスするのを競合的に阻害します。image.packageinsert+1
ダルナビルの2量体化阻害と酵素活性抑制の仕組み
HIV-1プロテアーゼは2つの同一サブユニットからなるホモ2量体として機能します。各サブユニットにはAsp25という触媒残基があり、2量体化することで初めて酵素活性を発揮する構造です。osaka-hiv+2
ダルナビルはこの2量体化プロセスそのものを阻害します。具体的には、プロテアーゼの活性部位に強固に結合することで、2つのサブユニットが正常に会合するのを妨げます。2量体が形成されなければ、酵素活性は発揮されません。kegg+1
さらにダルナビルは酵素活性そのものも阻害します。HIV-1感染細胞内で、ウイルスがコードするGag-Polポリ蛋白質の切断を選択的に阻害することで、感染性を有する成熟ウイルスの形成を抑制します。結果として、未成熟で感染能力のないウイルス粒子しか産生されなくなります。osaka-hiv+2
この2段階の阻害メカニズムにより、ダルナビルは極めて効果的にウイルス複製を抑制できるのです。
作用機序が明確で強力ですね。
参考）http://image.packageinsert.jp/pdf.php?mode=1amp;yjcode=6250030F1027
ダルナビル代謝とCYP3A4の関係性
ダルナビルは主にCYP3A4により酸化的に代謝されます。In vitro試験でこの代謝経路が確認されており、CYP3A4がダルナビルの主要な代謝酵素であることが示されています。pins.japic.or+1
In vivo試験では、ダルナビルの主要代謝物は3種類存在します。しかしこれらの代謝物の抗HIV活性は、いずれも未変化体の10%以下と非常に弱いことが分かっています。つまり抗ウイルス効果は未変化体のダルナビルが担っているということですね。pins.japic.or+1
ダルナビル自体もCYP3A4を阻害する作用を持ちます（Ki値：0.4μmol/L）。さらにCYP2D6も阻害します（Ki値：41μmol/L）。加えてP糖蛋白も阻害することが知られています（IC50：32.9μmol/L）。
参考）https://pins.japic.or.jp/pdf/newPINS/00068174.pdf
この相互作用が臨床的に重要なのは、ダルナビルが通常リトナビルやコビシスタットといったCYP3A4阻害薬と併用されるためです。リトナビルはダルナビルの血中濃度を維持するブースター薬として使用されますが、同時に併用薬の代謝にも影響を及ぼします。例えばコルヒチンとの併用では、CYP3A4阻害により重篤な副作用リスクが高まることが警告されています。clinicalsup+1
処方時には必ず併用薬をチェックして、CYP3A4で代謝される薬剤との相互作用を評価する必要があります。特に治療域の狭い薬剤では血中濃度の上昇による毒性発現に注意が必要です。
薬剤相互作用の確認が必須です。
KEGG MEDICUS：プリジスタ錠の詳細情報（相互作用・代謝経路の確認に有用）
ダルナビルが薬剤耐性HIV-1に有効な理由
従来のプロテアーゼ阻害薬では、長期使用によりHIV-1プロテアーゼ遺伝子に変異が蓄積し、薬剤耐性ウイルスが出現することが問題でした。これに対してダルナビルは、耐性関連変異の影響を受けにくい設計になっています。jstage.jst.go+1
ダルナビルの耐性を克服できる理由は、活性部位のバックボーン（主鎖）と相互作用する点にあります。多くのプロテアーゼ阻害薬は活性部位の側鎖と結合しますが、側鎖はアミノ酸変異の影響を受けやすい部分です。一方、バックボーンは酵素機能の維持に不可欠な構造であり、変異が起きにくい領域です。wikipedia+1
具体的には、ダルナビルはAsp25、Asp25’などの触媒残基のバックボーンと多重の水素結合を形成します。これらの残基に変異が起きると、プロテアーゼ自体の酵素活性が失われてしまうため、ウイルスは生存できません。変異が生じにくい部位を標的にしているということですね。
臨床試験のPOWER試験やTITAN試験では、多剤耐性HIV-1感染患者に対してもダルナビルが有効性を示しました。これらの試験では、複数のプロテアーゼ阻害薬に耐性を持つウイルスに感染した患者でも、ダルナビル投与によりウイルス量の有意な減少が認められています。
参考）https://www.jstage.jst.go.jp/article/fpj/132/6/132_6_363/_pdf
他のクラスの抗HIV薬（ヌクレオシド系逆転写酵素阻害薬、非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害薬、融合阻害薬など）とは作用機序が異なるため、交叉耐性は生じません。多剤併用療法（HAART）において、ダルナビルは重要な選択肢となっています。image.packageinsert+1
救済療法を検討する際、既存のPI耐性プロファイルを確認した上でダルナビルの適応を判断することが推奨されます。耐性検査の結果を基に、個別化した治療戦略を立てることで治療成功率が向上します。
日本薬理学雑誌：ダルナビルの薬理学的特徴と耐性機序の詳細解説
ダルナビル投与時の血中濃度推移と半減期
ダルナビル単独での薬物動態は、最高血中濃度到達時間（Tmax）が約2.0時間、半減期が約18時間です。しかし臨床現場では、ダルナビル単独での使用はほとんどありません。
実際の治療では、リトナビル100mgを1日2回併用することが標準です。リトナビルはCYP3A4を強力に阻害することで、ダルナビルの代謝を抑制し、血中濃度を維持します。
これをブースター効果と呼びます。
リトナビル併用下では、ダルナビル600mgを食後に投与した場合、最高血中濃度（Cmax）は5.96μg/mLに達します。食事と共に服用することで吸収が改善されるため、食後投与が推奨されています。
空腹時投与は避けるべきです。
半減期が約18時間と比較的長いため、1日2回投与で安定した血中濃度が維持できます。服薬アドヒアランスの観点からも、1日2回というレジメンは患者負担が比較的少ないと言えます。
定期的な服薬が重要です。
血中濃度のモニタリングは通常ルーチンでは行いませんが、薬物相互作用のリスクがある場合や治療効果が不十分な場合には、TDM（治療薬物モニタリング）を検討する価値があります。特に腎機能・肝機能障害患者では、個別化投与設計が必要になることがあります。