スルファドキシン・ピリメタミン配合剤の作用機序と適応
日本では2009年に販売中止されたが世界では今も使われている。
スルファドキシン・ピリメタミン配合剤の作用機序と薬理学的特性
スルファドキシン・ピリメタミン配合剤は、ファンシダール（Fansidar）という商品名で知られる抗マラリア薬です。本剤は、スルファドキシン（スルホンアミド系薬剤）とピリメタミン（葉酸拮抗薬）という2つの有効成分を組み合わせた配合剤として、マラリア治療において独特の位置を占めています。
本剤の作用機序は、マラリア原虫の葉酸代謝経路を二重にブロックすることで実現されます。スルファドキシンはマラリア原虫の葉酸生合成を阻害し、具体的にはパラアミノ安息香酸と競合してジヒドロ葉酸の合成を抑制します。一方、ピリメタミンは葉酸還元酵素の酵素活性を低下させ、ジヒドロ葉酸からテトラヒドロ葉酸への活性化を阻害します。この2段階での阻害により、原虫の核酸合成が効果的に妨げられ、相乗的な抗マラリア作用が発揮されます。
この併用療法の優れた点は、単剤では不十分な効果が得られる場合でも、2つの薬剤が異なる段階で葉酸代謝を阻害することで、より強力な治療効果が期待できることです。
つまり相乗効果が得られます。
マラリア原虫は葉酸を自ら合成する必要があるため、この代謝経路の遮断は原虫にとって致命的な打撃となります。対照的に、ヒトは食事から葉酸を摂取できるため、適切な用量では原虫に選択的に作用することが可能です。
本剤は1981年に米国で初めて医療用として承認され、その後、世界各地でマラリア治療に使用されてきました。世界保健機関（WHO）の必須医薬品リストにも収載されており、特に資源が限られた地域でのマラリア対策において重要な役割を果たしています。
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スルファドキシン・ピリメタミン配合剤の適応と投与方法
スルファドキシン・ピリメタミン配合剤の主な適応は、熱帯熱マラリアの治療および予防です。特にクロロキン耐性の熱帯熱マラリア原虫（Plasmodium falciparum）に対して効果を発揮することが知られています。ただし、現代のマラリア治療においては、アルテスネートなどのアルテミシニン誘導体を含む併用療法（ACT）が第一選択となっており、本剤は主に予防や特定の状況での補助的治療に用いられることが多くなっています。
成人への投与方法としては、マラリア治療の場合、初日に2錠、翌日に1錠を経口投与することが一般的です。各錠剤にはスルファドキシン500mgとピリメタミン25mgが含まれています。小児に対しては体重に応じた用量調整が必要で、11～20kgでは1日1回1錠、21～30kgでは1日1回2錠といった投与量が設定されています。
妊婦のマラリア予防における本剤の使用は、特に注目すべき適応です。アフリカなどのマラリア流行地域では、妊娠第2期および第3期の妊婦に対して、間欠的予防治療（Intermittent Preventive Treatment in pregnancy: IPTp）として本剤が推奨されています。WHOのガイドラインでは、妊娠中期以降に少なくとも3回の投与を推奨しており、これにより妊娠性貧血や低出生体重児のリスクを軽減できることが示されています。ただし、妊娠第1期（妊娠初期）では催奇形性のリスクがあるため禁忌です。
海外渡航者のマラリア予防に関しては、現在ではアトバコン・プログアニル配合剤（マラロン）やメフロキンなど、より新しい予防薬が優先されることが多くなっています。これは、多くの地域でスルファドキシン・ピリメタミンに対する耐性が広がっていることが理由です。
スルファドキシン・ピリメタミン配合剤の副作用と禁忌事項
スルファドキシン・ピリメタミン配合剤の使用に際しては、いくつかの重要な副作用と禁忌事項を理解しておく必要があります。比較的よく見られる副作用としては、下痢、発疹、かゆみ、頭痛、めまい、悪心、嘔吐、食欲不振などの消化器症状が報告されています。これらは軽度から中等度の症状として現れることが多く、多くの場合は対症療法で管理可能です。
しかし、より重篤な副作用として注意すべきは、重度のアレルギー反応です。スティーブンス・ジョンソン症候群や中毒性表皮壊死症（TEN）といった重篤な皮膚反応が、まれではありますが報告されています。これらの反応は生命を脅かす可能性があるため、発疹や皮膚症状が出現した場合は直ちに投与を中止し、適切な医療処置を行う必要があります。
皮膚症状には要注意です。
本剤に含まれる両成分が葉酸代謝を阻害することから、血液学的副作用も重要な懸念事項です。巨赤芽球性貧血、白血球減少、血小板減少症などが発現する可能性があり、特に葉酸欠乏状態にある患者や、他の葉酸代謝阻害薬（メトトレキサート、ダイフェニルスルホンなど）と併用する場合には、これらのリスクが増大します。葉酸代謝拮抗作用を有する薬剤との併用は慎重に検討する必要があります。
禁忌事項として最も重要なのは、以下の患者群への投与を避けることです。まず、本剤、サルファ剤、またはピリメタミンに対する過敏症の既往がある患者は絶対禁忌です。また、妊娠初期（第1トリメスター）の妊婦、授乳婦、未熟児、新生児への投与も禁忌とされています。
妊娠初期は禁忌です。
さらに、葉酸欠乏に基づく巨赤芽球性貧血の患者では、症状を悪化させる可能性があるため投与を避けるべきです。
腎機能障害や肝機能障害のある患者では、薬剤の代謝や排泄が遅延する可能性があるため、減量や投与間隔の調整を考慮する必要があります。
これらの患者では慎重投与が原則です。
喘息やじん麻疹などのアレルギー性疾患の既往がある患者、血液疾患のある患者においても、投与には注意が必要です。
スルファドキシン・ピリメタミン配合剤の薬剤耐性と現在の課題
スルファドキシン・ピリメタミン配合剤の臨床使用において最も深刻な課題の一つが、薬剤耐性の問題です。長年の使用により、世界各地でこの配合剤に対する耐性を持つマラリア原虫が出現し、その範囲は年々拡大しています。特に東南アジアのメコン川流域、南米のアマゾン川流域、そしてアフリカの広範な地域で耐性が報告されており、これらの地域では本剤の治療効果が著しく低下しています。
薬剤耐性のメカニズムは、マラリア原虫の標的酵素である葉酸還元酵素（dhfr）やジヒドロプテロイン酸合成酵素（dhps）の遺伝子変異によって引き起こされます。これらの遺伝子に特定の変異が蓄積すると、薬剤が酵素に結合しにくくなり、治療効果が失われていきます。研究によれば、複数の変異が組み合わさることで、耐性の程度はさらに高まることが明らかになっています。
耐性の拡大により、現在では本剤を単独でマラリア治療の第一選択薬として使用することは推奨されていません。代わりに、アルテミシニン誘導体を主軸とする併用療法（ACT）が世界的な標準治療となっています。ACTは作用機序の異なる複数の薬剤を組み合わせることで、耐性の発現を遅らせ、より高い治療成功率を実現しています。
しかし、妊婦のマラリア予防においては、本剤は依然として重要な役割を果たしています。興味深いことに、薬剤耐性が高度に進行した地域でも、スルファドキシン・ピリメタミンによる間欠的予防治療は、低出生体重児や妊娠性貧血の予防効果を維持していることが研究で示されています。2024年の研究では、スルファドキシン・ピリメタミン耐性地域でも、対照群の低出生体重児発生率が15％だったのに対し、予防治療群では7％に減少したという結果が報告されました。
予防効果は保たれています。
薬剤耐性への対策として、世界保健機関は適切な薬剤使用の推進、耐性サーベイランスの強化、新規抗マラリア薬の開発促進を重点課題としています。また、予防治療においては、本剤に代わる新しい薬剤の評価も進められており、ジヒドロアルテミシニン・ピペラキン（DHA-PPQ）などの代替薬の研究も活発に行われています。
スルファドキシン・ピリメタミン配合剤の日本における現状と国際的使用
スルファドキシン・ピリメタミン配合剤（商品名：ファンシダール）は、日本では1987年に承認され、マラリア治療薬として使用されてきました。しかし、2009年に製造販売が中止され、現在は国内で入手することができません。この販売中止の背景には、国内でのマラリア症例の減少、薬剤耐性の問題、そして他の抗マラリア薬の普及などの要因があります。
2012年までに日本で承認されていたマラリア治療薬は、キニーネ塩酸塩とメフロキンのみでしたが、その後、厚生労働省の未承認薬使用問題検討会議の議論を経て、2013年にマラロン配合錠（アトバコン・プログアニル塩酸塩）が承認されました。現在、日本国内でマラリア治療や予防を行う場合には、これらの承認薬を使用することになります。
国内では使用できません。
一方、世界的には本剤は現在も広く使用されています。特にサハラ以南のアフリカ地域では、妊婦のマラリア予防における標準治療として位置づけられています。WHOの統計によれば、2010年から2021年にかけて、妊婦に対するスルファドキシン・ピリメタミンによる間欠的予防治療の実施率は着実に増加しており、多くの国で妊婦の過半数がこの予防治療を受けています。
本剤のもう一つの重要な適応として、HIV感染患者におけるトキソプラズマ脳症の治療があります。日本ではこの適応は未承認ですが、海外では広く使用されており、エイズ治療薬研究班における使用経験から、日本人患者に対しても有効性と安全性が確認されています。トキソプラズマ症の第一選択薬はピリメタミンとスルファジアジンの併用ですが、スルファドキシンを含む本配合剤も代替薬として使用されることがあります。
日本の医療従事者が本剤について知識を持つべき理由は、主に以下の2点です。第一に、海外でマラリアに感染した患者が帰国後に日本で診療を受ける可能性があり、その際に海外で処方された本剤について理解しておく必要があること。第二に、国際的な感染症診療や熱帯医学の文脈では、本剤は依然として重要な位置を占めており、国際協力や海外医療活動に従事する医療者にとっては必須の知識であることです。
海外渡航者へのマラリア予防指導を行う際には、現在、国内承認薬であるマラロンやメファキンを優先的に推奨することになりますが、渡航先の国によっては本剤が使用されている場合もあるため、その特性や副作用について説明できることが望ましいです。
国立感染症研究所の資料では、わが国におけるマラリア治療薬の変遷と現状について詳しく解説されています
スルファドキシン・ピリメタミン配合剤と併用注意薬・相互作用
スルファドキシン・ピリメタミン配合剤を使用する際には、併用薬との相互作用に十分な注意を払う必要があります。本剤の両成分が葉酸代謝を阻害する特性を持つことから、同様の作用機序を持つ薬剤との併用は特に慎重を要します。
最も重要な併用注意薬として、まず葉酸代謝拮抗剤が挙げられます。メトトレキサート（リウマチや悪性腫瘍の治療に使用）との併用は、葉酸欠乏を悪化させ、巨赤芽球性貧血のリスクを大幅に増加させます。両剤ともに葉酸代謝阻害作用を有するため、その効果が相加的に増強されてしまうのです。同様に、スルファメトキサゾール・トリメトプリム配合剤（ST合剤、バクタなど）も葉酸代謝を阻害するため、併用により血液障害のリスクが高まります。
ジアフェニルスルホン（ダプソン、レクチゾールなど）も併用注意薬です。この薬剤は天疱瘡や水疱性類天疱瘡などの皮膚疾患に使用されますが、本剤と同様に葉酸代謝に影響を与えるため、併用時には血液学的検査を定期的に実施し、巨赤芽球性貧血の発現に注意する必要があります。
併用は避けるべきです。
クロロキン（抗マラリア薬）との併用については、作用機序が異なるため相互作用は少ないとされていますが、過去にはマラリア治療において両剤が併用されることもありました。ただし、現在の標準的な治療プロトコールでは、アルテミシニン誘導体を含む併用療法が推奨されているため、クロロキンとの併用は一般的ではありません。
ワルファリンなどの抗凝固薬との併用については注意が必要です。スルホンアミド系薬剤はワルファリンの代謝を阻害し、その抗凝固作用を増強する可能性があるため、併用時にはINR（国際標準比）のモニタリングを強化し、必要に応じてワルファリンの用量調整を行うことが推奨されます。
また、葉酸サプリメントとの相互作用も考慮すべき点です。妊婦に対して本剤を予防投与する場合、葉酸サプリメントの併用が本剤の効果を減弱させる可能性が理論的には考えられます。しかし、研究によれば、通常量の葉酸補充（1日0.4～5mg程度）では、本剤の抗マラリア効果に臨床的に有意な影響を与えないことが示されており、妊婦の健康を考慮すれば、適切な葉酸補充は継続すべきとされています。
これらの相互作用を回避するため、本剤を処方する際には必ず患者の服用中の全ての薬剤を確認し、併用注意薬がある場合には、代替薬の検討、用量調整、または血液学的検査の強化などの対策を講じることが重要です。