エルトロンボパグ作用機序とTPO受容体
高用量投与が血小板形成を低下させる可能性がある
エルトロンボパグのTPO受容体を介した作用機序
エルトロンボパグは、トロンボポエチン受容体（TPO-R、c-Mpl）との特異的な相互作用を介して作用を発揮する経口の造血刺激薬です。この薬剤の最大の特徴は、天然のトロンボポエチン（TPO）とは異なる部位でTPO-Rに結合し、シグナル伝達経路の一部を選択的に活性化することにあります。つまり、完全なTPO模倣薬ではなく、部分的なアゴニストとして機能します。
TPO-Rが活性化されると、JAK（ヤヌスキナーゼ）、STAT（シグナル伝達兼転写活性化因子）、MAPキナーゼなどの複数のシグナル伝達経路が始動します。エルトロンボパグはこれらの経路のうち、主にJAK-STATシグナル伝達経路を活性化し、骨髄前駆細胞から巨核球への分化と増殖を促進します。この過程により、巨核球が成熟し、最終的に血小板の産生が増加するのです。
興味深いことに、エルトロンボパグの作用は血小板系統に限定されません。骨髄幹細胞や多能性前駆細胞にもTPO-Rが発現しているため、本薬剤は血小板だけでなく、赤血球や白血球などの多系統血球の増加をもたらす可能性があります。実際、再生不良性貧血（AA）患者における臨床試験では、血小板数の増加だけでなく、赤血球数や好中球数の改善も観察されています。血小板だけを増やす薬ではないということですね。
エルトロンボパグの構造上の特性として、低分子の非ペプチド性化合物であることが挙げられます。この特性により、経口投与が可能となり、患者さんの利便性が大きく向上しました。同じTPO受容体作動薬であるロミプロスチムが皮下注射製剤であるのに対し、エルトロンボパグは錠剤として服用できます。患者さんの治療継続にとって、この投与経路の違いは大きなメリットです。
再生不良性貧血におけるエルトロンボパグの作用機序と多系統血球増加効果について、日経メディカルで詳細な解説が掲載されています
エルトロンボパグの用量依存性と鉄キレート作用
エルトロンボパグの作用機序を理解する上で、鉄キレート作用は見逃せない要素です。2025年の研究により、エルトロンボパグの鉄キレート作用が巨核球の成熟と血小板形成に用量依存的な影響を与えることが明らかになりました。低濃度では巨核球機能を維持する一方、高濃度では鉄恒常性を乱し、前血小板形成を減少させる可能性があります。
この鉄キレート作用は、エルトロンボパグの分子構造に由来します。本薬剤は2つのカルボキシル基とヒドラゾン構造を持ち、これが二価及び三価の金属陽イオンとキレート錯体を形成する基盤となっています。特に鉄イオンとの親和性が高く、細胞内の鉄動態に影響を及ぼします。鉄は細胞の酸化還元反応や酵素活性に必須の元素であるため、その恒常性が乱れると細胞機能に影響が出るわけです。
臨床的には、小児のITP（特発性血小板減少性紫斑病）患者においてエルトロンボパグが鉄欠乏症の原因となることが報告されています。長期投与を受ける患者では、定期的な血清鉄、フェリチン、トランスフェリン飽和度などの鉄代謝マーカーのモニタリングが推奨されます。特に成長期の小児や月経のある女性患者では、鉄欠乏のリスクがより高くなります。
一方で、この鉄キレート作用は肝癌治療への応用可能性も研究されています。鉄過剰状態にある肝癌細胞に対して、エルトロンボパグの鉄キレート作用が抗腫瘍効果を示す可能性があるのです。これは再生不良性貧血患者で長期輸血により鉄過剰症を呈している症例において、エルトロンボパグが鉄キレート剤としても機能し得ることを示唆しています。鉄過剰と血球減少の両方に作用する可能性があります。
用量設定においては、この鉄キレート作用を考慮した慎重な管理が求められます。血小板数を増やしたいからといって安易に高用量を使用すると、かえって血小板形成が低下する可能性があるためです。通常、成人では初回投与量25mgから開始し、血小板数の推移を見ながら12.5mg/日ずつ増減する段階的なアプローチが採用されます。
エルトロンボパグと多価陽イオンの相互作用
エルトロンボパグの服薬指導で最も重要なのが、多価陽イオンとの相互作用です。カルシウム、鉄、マグネシウム、アルミニウム、セレン、亜鉛などの多価陽イオンを含有する製剤や食品と同時に服用すると、エルトロンボパグがこれらのイオンとキレート錯体を形成し、消化管からの吸収が著しく低下します。
具体的な数値で見ると、制酸剤（炭酸カルシウム427mg相当を含有）との併用により、エルトロンボパグの血中濃度（AUC）が約59～65％低下することが健康成人を対象とした薬物相互作用試験で確認されています。これは薬効が半分以下になる可能性を意味します。
患者さんにとって、この数字は見逃せません。
服薬タイミングの具体的な指導としては、「食事の前後2時間を避けて空腹時に服用」が基本原則です。さらに、制酸剤、乳製品、ミネラルサプリメントなどの多価陽イオンを含む製剤については、エルトロンボパグ服用の「前4時間および後2時間」は摂取を避ける必要があります。
つまり、合計6時間の間隔を空けるということです。
注意が必要な食品や製剤を具体的に挙げると、まず乳製品（牛乳、ヨーグルト、チーズなど）はカルシウムを多く含みます。制酸剤（H2ブロッカーやプロトンポンプ阻害剤ではなく、アルミニウムやマグネシウムを含む中和型制酸剤）も該当します。また、鉄剤、カルシウム剤、マグネシウム含有の便秘薬、マルチビタミン・ミネラルサプリメントなども相互作用の対象となります。
患者さんの生活パターンを考慮した服薬時間の設定が重要です。例えば、朝食と昼食の中間、起床直後、就寝前などが候補となります。ただし、就寝前に服用する場合は、夕食後4時間以上経過していることを確認する必要があります。入院患者では病院食の内容も確認し、高カルシウム食品が提供されていないかチェックします。
相互作用を回避するための実践的なアドバイスとして、服薬時は水またはお茶で服用し、牛乳や栄養ドリンクは避けることを伝えます。また、処方薬だけでなく、市販の胃薬やサプリメントを併用する際も必ず医師や薬剤師に相談するよう指導します。患者さん自身が相互作用のリスクを理解することが、治療効果を最大化する鍵となります。
エルトロンボパグの多価陽イオンとの相互作用に関する詳細な薬物動態データは、PMDAの審査報告書で確認できます
エルトロンボパグの肝毒性と血栓塞栓症リスク
エルトロンボパグの重大な副作用として、肝毒性と血栓塞栓症が挙げられます。肝毒性については、AST（GOT）増加が4％、ALT（GPT）増加が9％、ビリルビン増加が4％の頻度で報告されており、重症例では致死的となる可能性もあります。このため、投与開始前および用量調節時には2週間ごと、安定期には月1回の肝機能検査（AST、ALT、ビリルビン）が必須とされています。
肝機能障害の発現機序は完全には解明されていませんが、エルトロンボパグが肝臓のトランスポーター、特にOATP1B1（有機アニオントランスポーティングポリペプチド1B1）を阻害することが一因と考えられています。OATP1B1は肝細胞への薬物取り込みに関与するトランスポーターで、その阻害により肝細胞内への物質蓄積や胆汁排泄障害が生じる可能性があります。このメカニズムは他の薬剤との相互作用にも関連します。
ALT値が正常上限の3倍以上に上昇した場合、またはビリルビン値が正常上限の1.5倍以上に上昇した場合は、投与の中断または中止を検討します。特に、既に肝機能障害がある患者では慎重投与が求められ、C型肝炎合併のITP患者での使用には十分な注意が必要です。実際、肝硬変を伴う血小板減少症患者における臨床試験では、肝機能障害の悪化リスクが懸念され、使用は推奨されていません。
血栓塞栓症については、深部静脈血栓症（頻度不明）、肺塞栓症（頻度不明）、一過性脳虚血発作（1.1％）、心筋梗塞（頻度不明）、虚血性脳卒中（頻度不明）などが報告されています。血小板数が正常範囲を超えると血栓症リスクが増加することは予測されますが、興味深いことに、血小板数が正常範囲以下でも血栓塞栓症が発現した症例があります。
血小板数だけではリスクを予測できません。
血栓症リスクが高い患者群としては、高齢者、心血管疾患の既往がある患者、血栓症の既往がある患者、長期臥床状態の患者などが挙げられます。原発性免疫性血小板減少症（pITP）患者における研究では、動脈血栓塞栓症（ATE）の発症頻度が1.7％であり、高血圧、併存疾患、静脈血栓塞栓症の既往がリスク因子として同定されています。これらのリスク因子を持つ患者では、血栓症予防策の検討が重要です。
血栓症を早期発見するためには、患者さんへの症状説明が欠かせません。下肢の腫脹・疼痛（深部静脈血栓症）、突然の息切れや胸痛（肺塞栓症）、片側の手足の脱力やしびれ（脳梗塞）、激しい頭痛（脳血管障害）などの症状が出現した場合は、直ちに医療機関を受診するよう指導します。定期的なDダイマー測定も血栓症のスクリーニングに有用とされています。
エルトロンボパグの骨髄線維化と長期モニタリング
エルトロンボパグを含むトロンボポエチン受容体作動薬（TPO-RA）には、骨髄レチクリン線維の形成および骨髄線維化を進行させる可能性が指摘されています。これは、TPO-Rの持続的な刺激が巨核球の過剰な増殖を引き起こし、巨核球から放出される成長因子（TGF-β、PDGF、FGFなど）が線維芽細胞を刺激することで線維化が進行するという機序が考えられています。
骨髄線維化の頻度は「頻度不明」とされていますが、臨床試験では軽度で可逆的なレチクリン線維増殖が報告されています。重要なのは、投与開始前に末梢血塗抹標本と骨髄検査を実施し、ベースラインの骨髄状態を把握しておくことです。投与中は定期的に末梢血塗抹標本検査を行い、赤芽球や巨核球片の出現、涙滴状赤血球（tear drop cell）の増加など、骨髄線維化を疑わせる所見がないか確認します。
骨髄線維化を疑う臨床所見としては、説明のつかない血球減少の進行、脾腫の出現または増大、末梢血への幼若細胞の出現などがあります。これらの所見が認められた場合は、骨髄生検を含む精密検査を実施し、レチクリン染色でグレード評価を行います。グレード2以上の線維化が確認された場合は、投与の継続について慎重に判断します。
線維化が進行している可能性があります。
再生不良性貧血患者では、疾患そのものや他の治療（ATG/CsA療法など）の影響で骨髄の状態が複雑であることが多く、エルトロンボパグによる線維化との鑑別が困難な場合があります。このため、投与前と投与中の骨髄検査結果を経時的に比較し、線維化の進行を客観的に評価することが重要です。定期的な骨髄生検は侵襲的な検査ですが、長期投与例では少なくとも年1回程度の実施が推奨されます。
患者さんへの説明では、骨髄線維化のリスクと定期的なモニタリングの必要性を理解してもらうことが大切です。骨髄検査は痛みを伴う検査であるため、患者さんの負担を考慮しつつ、長期的な安全性を確保するために必要であることを丁寧に説明します。また、線維化が軽度であれば可逆的である可能性もあることを伝え、過度な不安を与えないよう配慮します。
エルトロンボパグの再生不良性貧血における独自の役割
再生不良性貧血（AA）は、骨髄の造血幹細胞が減少し、汎血球減少を来す疾患です。従来の標準治療は免疫抑制療法（ATG/CsA療法）でしたが、約30～40％の患者で効果不十分または再発が見られます。エルトロンボパグは、こうした治療抵抗性の重症AA患者に対する新たな治療選択肢として2017年に国内で承認されました。
AAにおけるエルトロンボパグの特徴は、単なる血小板増加薬ではなく、多系統の血球増加をもたらす点にあります。TPO-Rは造血幹細胞や多能性前駆細胞にも発現しているため、エルトロンボパグによる刺激は巨核球系だけでなく、赤血球系や骨髄系の細胞の分化・増殖も促進します。実際、E1201試験では、エルトロンボパグ投与により血小板数だけでなく、ヘモグロビン値や好中球数の改善も認められました。
3系統すべてに効果が期待できます。
AA患者に対する推奨用量は、初回投与量25mgを1日1回、食事の前後2時間を避けて空腹時に経口投与します。少なくとも2週間は同一用量を維持して効果を確認し、血小板数や他の血球数の推移に応じて12.5mg/日ずつ増減します。
1日最大投与量は100mgです。
ITP患者での最大量50mgと比較して、AA患者ではより高用量まで使用可能となっています。
ATG/CsA療法との併用も重要な治療戦略です。免疫抑制療法に反応が不十分な症例や、反応後に再発した症例において、エルトロンボパグの追加投与が検討されます。また、初回治療からエルトロンボパグを併用する試みも研究されており、免疫抑制療法の効果を増強する可能性が示唆されています。ただし、併用時には副作用のモニタリングをより注意深く行う必要があります。
輸血依存状態からの離脱も、エルトロンボパグ治療の重要な目標です。E1201試験では、治療により赤血球輸血依存状態から離脱できた患者が約40％、血小板輸血依存状態から離脱できた患者も同程度の割合で認められました。輸血依存から脱却することは、鉄過剰症のリスク軽減、輸血関連感染症の予防、QOL（生活の質）の改善につながります。
患者さんにとって大きなメリットです。
長期投与における懸念事項として、クローン性疾患への進展リスクがあります。AA患者は元々、骨髄異形成症候群（MDS）や急性骨髄性白血病（AML）への進展リスクを持っていますが、エルトロンボパグ投与がこのリスクを増加させるかどうかは現時点では明確ではありません。定期的に白血球分画を含む全血球計算、末梢血塗抹標本検査、骨髄検査を行い、幼若細胞や形態学的異常の出現を監視することが求められます。異常が認められた場合は速やかに専門医に相談します。