シクレソニド作用機序と特性
プロドラッグなのに活性化後は100倍強力になります
シクレソニドのプロドラッグ型活性化機序
シクレソニドは吸入後、そのままでは薬理活性をほとんど示さないプロドラッグとして設計されています。吸入された後、肺および気道組織に広く分布するエステラーゼによってC-21位のイソブチリル基が加水分解され、活性代謝物である脱イソブチリル体（des-CIC）へと変換される独自の機序を持ちます。この代謝変換は気道上皮細胞、炎症細胞、肺胞上皮細胞など標的組織内で効率的に行われるため、作用部位での薬理活性が最大化されます。
活性化されることが重要です。
未変化体であるシクレソニド自体のグルココルチコイド受容体（GR）結合親和性は非常に低く設定されています。しかし、エステラーゼによって脱イソブチリル体に変換されると、GR結合親和性は未変化体と比較して100倍以上に上昇し、ブデソニドやフルチカゾンプロピオン酸エステルと同等レベルの強力な親和性を示します。このプロドラッグ戦略により、肺外組織や全身循環に移行した場合でも活性が低いままであるため、全身性副作用のリスクが軽減されます。
des-CICはグルココルチコイド受容体に特異的に結合する性質を持ちます。プロゲステロン受容体、アンドロゲン受容体、エストロゲン受容体への親和性は極めて低く、ホルモン関連の副作用リスクが最小化されています。この高い受容体選択性により、標的とする抗炎症作用を効率的に発揮しながら、非特異的な内分泌系への影響を回避できる設計となっています。
つまり選択性が高いということですね。
気道上皮細胞に取り込まれたシクレソニドは、細胞内のエステラーゼ活性に依存して活性化されます。炎症が存在する部位ではエステラーゼ活性が高まっている可能性があり、必要な場所で優先的に活性化される理論的根拠となっています。このような局所活性化型の特性により、炎症部位での薬理効果が増強され、治療効果が高まると考えられています。
シクレソニド活性代謝物の脂肪酸抱合と細胞内滞留機構
活性代謝物であるdes-CICは、細胞内でさらに特徴的な代謝経路を経ます。C-21位の水酸基がオレイン酸やパルミチン酸といった脂肪酸とエステル結合を形成し、高い脂溶性を持つ脂肪酸抱合体（des-CIC-FA）に変換されます。この脂肪酸抱合反応は細胞内でのみ起こり、生成されたdes-CIC-FAは極めて高い脂溶性のために細胞膜を通過できず、細胞内に滞留する性質を獲得します。
この滞留が作用を長引かせます。
脂肪酸抱合体の形成は可逆的な反応であることが重要なポイントです。細胞内のリパーゼによってdes-CIC-FAは再びdes-CICへと変換され、活性体として作用を発揮します。このdes-CIC-FAは「Slow release pool（徐放性の貯蔵プール）」として機能し、細胞内のdes-CIC濃度が低下しても、継続的にdes-CICを供給し続けます。この機構により、シクレソニドは吸入後も長時間にわたって抗炎症作用を維持できます。
ヒト気管支上皮細胞やA549細胞を用いた研究では、シクレソニドまたはdes-CICで細胞を処置した後、薬物を含まない培地で繰り返し洗浄しても、サイトカイン産生抑制作用がほとんど減弱しないことが確認されています。対照的に、C-21位に水酸基を持たないフルチカゾンプロピオン酸エステルでは、洗浄後に作用が減弱します。これは脂肪酸抱合体を形成しないためであり、シクレソニド特有の作用持続メカニズムの優位性を示しています。
結論は持続性の高さです。
この脂肪酸抱合による細胞内滞留性が、シクレソニドの1日1回投与を可能にする薬物動態学的基盤となっています。従来の吸入ステロイドでは1日2回投与が標準でしたが、シクレソニドでは成人用として本邦初の1日1回投与製剤として承認されました。患者のアドヒアランス向上に寄与する重要な特徴であり、長期管理が必要な気管支喘息治療において実用的なメリットをもたらします。
シクレソニドの抗炎症作用と気道炎症制御
活性代謝物des-CICは、グルココルチコイド受容体に結合後、核内に移行してglucoc corticoid responsive element（GRE）に結合し、標的遺伝子の転写を調節します。同時に、炎症性メディエーターやサイトカイン産生に関与するactivating protein-1（AP-1）やnuclear factor kappa B（NF-κB）などの転写因子の働きを抑制することで、多面的な抗炎症作用を発揮します。
どういうことでしょうか？
in vitroの研究では、ヒトCD4陽性T細胞を抗CD3/CD28抗体で刺激した際のIL-2、IL-4、IL-5、IFNγといった炎症性サイトカイン産生に対して、シクレソニドおよびdes-CICはブデソニドに匹敵する強力な抑制作用を示します。特に喘息の気道炎症で重要な役割を果たすIL-4やIL-5の産生抑制効果は、気道のアレルギー性炎症を効果的にコントロールする根拠となります。
動物実験においても、シクレソニドの抗炎症作用は明確に実証されています。卵白アルブミンで感作したBrown Norwayラットの喘息モデルでは、シクレソニドの吸入投与により、抗原チャレンジによって誘発される即時型および遅発型の肺抵抗増大反応が用量依存的に抑制されました。抗原チャレンジ後の気管支肺胞洗浄液中の炎症細胞数（リンパ球、好酸球、好中球）増加、蛋白濃度上昇、TNFα濃度上昇もシクレソニド投与によって有意に抑制され、既存の吸入ステロイドと同等の効力が確認されています。
気道過敏性の改善も重要です。
シクレソニドは気道過敏性を改善する効果も持ちます。アデノシン一リン酸（AMP）に対する気道反応性が認められる気管支喘息患者を対象とした臨床薬理試験では、シクレソニド400μgを1日1回、2週間吸入投与することで、FEV1.0を20%低下させるのに要したAMPの量（PC20）が上昇し、気道過敏性の改善が認められました。この結果は、シクレソニドが単に炎症を抑えるだけでなく、気道の過敏な反応性そのものを正常化する能力を持つことを示しています。
シクレソニドの製剤学的特徴と末梢気道への到達性
シクレソニドを含むオルベスコインヘラーは、完全溶解型の定量噴霧式エアゾール剤（pMDI）として設計されています。噴射剤には代替フロンであるハイドロフルオロアルカン（HFA）-134aが使用され、環境への配慮と薬剤送達効率の両立が図られています。完全溶解型製剤の最大の利点は、デバイスから噴射されるエアロゾルが約1μm程度の微細粒子の割合が非常に高いことです。
微細粒子が重要ということですね。
99mTc標識を用いた臨床試験では、健康成人および気管支喘息患者において、噴霧量の52%が肺内に到達することが確認されています。この肺内到達率は、ドライパウダー製剤（DPI）の最大32%と比較して顕著に高く、薬剤利用効率の面で優れています。高い肺内到達率により、より少ない投与量で十分な治療効果が期待でき、副作用リスクの低減にもつながります。
微細粒子径は末梢気道への到達性に直結します。粒子径が約1μmのエアロゾルは、中枢気道だけでなく末梢気道（小気道）まで効率的に到達します。喘息における炎症は中枢気道だけでなく末梢気道にも広範に存在し、特に末梢気道の炎症や気道リモデリングが喘息コントロール不良や重症化に関与していることが明らかになっています。シクレソニドの微細粒子特性により、中枢から末梢まで広範な気道炎症を包括的に治療できる可能性があります。
つまり広い範囲に効くということです。
pMDI製剤は吸気流量の影響を受けにくい特性も持ちます。DPI製剤では患者の吸気速度が低いと粉末の分散が不十分となり、肺内沈着量が減少するリスクがあります。高齢者や呼吸機能が低下した患者では特にこの問題が顕著です。一方、加圧ガスによって薬剤を霧状に噴出するpMDI製剤では、患者の吸気流量に依存せず安定した薬剤送達が可能です。シクレソニドでは健康人と喘息患者の薬物動態が類似していることが確認されており、疾患状態による吸入効率の変動が少ないことが示されています。
オルベスコインヘラーの医薬品インタビューフォーム（製剤特性の詳細）
口腔沈着率の低さも重要な製剤学的利点です。微細粒子の割合が高いということは、相対的に口腔や咽頭に沈着する薬剤量が少ないことを意味します。これにより、吸入ステロイドで懸念される局所副作用である嗄声（声がれ）や口腔カンジダ症の発現リスクが軽減されます。実際の臨床使用において、口腔カンジダ症の発現率は0.2%と非常に低く、他の吸入ステロイドと比較して優れた局所忍容性を示しています。
シクレソニドの全身性副作用リスクの低減機序
吸入ステロイドによる全身性副作用は、肺を介した吸収経路と、口腔・咽頭に付着した薬剤が嚥下されて消化管から吸収される経路の2つが存在します。シクレソニドはこの両経路における全身曝露を最小化する複数の特性を持ちます。
まず吸入されたシクレソニドはプロドラッグであるため、肺から全身循環に移行しても未変化体のままでは薬理活性が低い状態です。活性化はあくまで標的組織である気道・肺組織内で起こるため、全身循環中の活性代謝物濃度は低く抑えられます。
消化管からの吸収も問題ありません。
嚥下された薬剤が消化管から吸収されても、des-CICとしての生物学的利用率は極めて低いことが特徴です。これは肝臓での初回通過効果により、吸収された薬物が速やかに代謝不活性化されるためです。経口投与されたシクレソニドは肝臓で効率的に代謝され、活性代謝物として全身循環に到達する割合が非常に少なくなります。
さらに、全身循環に移行したdes-CICは血漿タンパク結合率が非常に高い（99%以上）ため、遊離型の薬物濃度が極めて低く維持されます。薬理作用を発揮するのは遊離型薬物であるため、高いタンパク結合率は全身性の薬理作用を抑制する要因となります。この特性により、下垂体-視床下部-副腎皮質系（HPA-axis）への影響や骨密度への影響といった全身性副作用のリスクが最小化されます。
成人気管支喘息患者143例を対象とした長期投与試験（52週間）では、投与開始28週目および52週目に副腎皮質刺激ホルモン放出ホルモン（CRH）負荷試験が実施され、血清コルチゾール値に異常変動は認められませんでした。これはシクレソニドの長期使用においても副腎機能抑制が起こりにくいことを示す重要な臨床エビデンスです。
安全性が高いということですね。
小児における成長への影響も懸念される全身性副作用の一つですが、シクレソニドは成人用として開発され、1日1回の投与で効果的な喘息コントロールを達成できるため、過剰な用量投与を避けやすい設計となっています。局所作用を最大化し全身作用を最小化するというプロドラッグ戦略の利点が、長期管理が必要な喘息治療において重要な意味を持ちます。
シクレソニドのCOVID-19治療への応用可能性と作用機序の多様性
2020年以降、シクレソニドは気管支喘息治療以外に、新型コロナウイルス感染症（COVID-19）治療薬としての可能性が注目されました。国立感染症研究所のin vitro研究により、シクレソニドがSARS-CoV-2ウイルスに対する抗ウイルス作用を示すことが報告され、多くの臨床研究が実施されました。
抗ウイルス作用が意外です。
シクレソニドの抗ウイルス作用の正確な機序は完全には解明されていませんが、SARS-CoV-2の非構造タンパク質の一つが特異的な標的となっている可能性が示唆されています。他の多くのステロイド薬にはこの抗ウイルス効果が認められず、シクレソニド特有の化学構造が関与している可能性があります。また、吸入ステロイドとして気道局所で高濃度に到達できることも、ウイルスが増殖する気道上皮細胞への直接的な作用を可能にする利点となります。
城西国際大学によるシクレソニドのCOVID-19治療可能性の解説
COVID-19肺炎初期から中期の患者にシクレソニドを使用した症例報告では、症状改善やウイルスの早期陰性化が報告されました。投与時期は重症化する前の感染早期から中期、または肺炎初期が望ましく、ウイルスの早期陰性化や重症肺炎への進展防止効果が期待されるとされました。吸入ステロイドとしての抗炎症作用に加えて、抗ウイルス作用が相乗的に働く可能性が理論的根拠となります。
ただし、国立国際医療研究センターが実施した多施設共同臨床研究では、シクレソニドのCOVID-19に対する有効性を確認できなかったという結果も報告されています。2020年12月の発表では、プラセボと比較して有意な臨床的改善は認められませんでした。この結果から、当初期待されたほどの治療効果は得られなかったと評価されています。
COVID-19治療への応用は限定的でした。
一方で、この一連の研究はシクレソニドの作用機序が単なる抗炎症作用にとどまらない多様性を持つ可能性を示唆しました。今後の呼吸器感染症治療における吸入ステロイドの役割を再考するきっかけとなり、局所投与による高濃度到達と全身副作用の少なさという吸入製剤の利点を活かした新たな治療戦略の開発につながる可能性があります。慢性閉塞性肺疾患（COPD）における気道炎症抑制や増悪予防への応用も期待されており、シクレソニドの臨床応用範囲は今後さらに広がる可能性があります。