フィトナジオン作用機序と凝固因子産生
胆汁うっ滞患者には経口投与が無効です。
フィトナジオンのγカルボキシル化機序
フィトナジオン（ビタミンK1）は、肝臓で産生される血液凝固因子の生合成において極めて重要な補酵素として機能します。その中心的な役割は、γグルタミルカルボキシラーゼ（GGCX）という酵素の補因子として働くことです。
この酵素反応では、凝固因子前駆体に含まれるグルタミン酸残基（Glu）が、γカルボキシグルタミン酸残基（Gla）へと変換されます。この変換反応が起こるのは、第Ⅱ因子（プロトロンビン）、第Ⅶ因子、第Ⅸ因子、第Ⅹ因子という4つの主要な凝固因子です。γカルボキシル化により、これらの凝固因子はカルシウムイオンと結合する能力を獲得します。
つまりγカルボキシル化が鍵なのです。
カルシウム結合能を持つことで、凝固因子は血管内皮や血小板の表面に存在するリン脂質膜に結合できるようになります。この膜結合が血液凝固カスケードの進行に不可欠であり、効率的な止血機構の発動につながるわけです。
ビタミンKが欠乏すると、γカルボキシル化が不十分になり、機能を持たない未熟な凝固因子（PIVKA：protein induced by vitamin K absence）が血中に放出されます。PIVKAはカルシウム結合能を持たないため、凝固反応に参加できません。特にPIVKA-Ⅱ（未熟なプロトロンビン）は、ビタミンK欠乏の指標として臨床検査で測定されます。
日本血栓止血学会の資料では、ビタミンK依存性γカルボキシル化の詳細な分子機構が解説されています
反応過程において、還元型ビタミンK（ビタミンKハイドロキノン）は酸化型ビタミンKエポキシドへと変換され、その後ビタミンKエポキシド還元酵素（VKORC1）によって再び還元型に戻されます。このサイクルをビタミンKサイクルと呼び、継続的な凝固因子産生を可能にしています。ワルファリンはVKORC1を阻害することでこのサイクルを遮断し、抗凝固作用を発揮します。γカルボキシル化という分子修飾が、止血と抗凝固療法の両方に関わる基本原理ということですね。
フィトナジオンと胆汁依存性吸収の関係
フィトナジオンは脂溶性ビタミンであるため、その腸管吸収には胆汁酸の存在が絶対的に必要です。経口投与されたフィトナジオンは、主に小腸上部（十二指腸から空腸）で吸収されますが、この吸収過程には胆汁酸によるミセル形成が不可欠となります。
胆汁酸は両親媒性分子として、疎水性のフィトナジオンを水溶性環境である腸管腔内で可溶化します。胆汁酸とフィトナジオンが混合ミセルを形成することで、腸管上皮細胞の微絨毛膜への接近が可能になり、受動拡散による吸収が促進されます。
このため、胆汁の分泌や流出に障害がある病態では、フィトナジオンの経口投与による治療効果が著しく低下します。具体的には、閉塞性黄疸、胆管閉鎖症、原発性胆汁性胆管炎、肝内胆汁うっ滞などの胆道系疾患では、胆汁が十二指腸に到達しないため吸収不良が起こります。また、セリアック病やクローン病などの小腸病変、慢性膵炎による脂肪消化不良、短腸症候群なども吸収障害の原因となります。
これらの病態では経口投与が無効です。
胆道閉塞や重度の吸収不良がある患者に対しては、静脈内投与または筋肉内投与が選択されます。静注製剤は消化管を介さず直接血中に到達するため、胆汁の有無に関わらず確実な効果が得られます。ただし、フィトナジオンの静脈内投与は急速投与によるアナフィラキシー様反応のリスクがあるため、必ず緩徐に点滴静注で行う必要があります。投与速度は通常1mg/分以下とされ、患者のバイタルサインを注意深く観察しながら投与します。
日経DIの記事では、ビタミンKと陰イオン交換樹脂（コレバインなど）の相互作用についても詳しく解説されており、胆汁酸を吸着する薬剤との併用でもビタミンK吸収が低下することが示されています
脂溶性という性質が鍵です。
新生児期においても、胆汁酸分泌能が未熟なため、経口投与されたビタミンKの吸収率は成人と比べて低くなります。そのため新生児出血症の予防には、確実な吸収を期待して母体への妊娠末期投与や、出生後の複数回投与（現在は生後3か月まで週1回投与する方法が推奨）が行われています。吸収経路を理解することで、適切な投与経路の選択が可能になります。
フィトナジオンとワルファリン拮抗の臨床応用
フィトナジオンは、ワルファリンによる過剰抗凝固の是正において重要な役割を果たします。ワルファリンはクマリン系抗凝固薬であり、ビタミンKエポキシド還元酵素（VKORC1）を競合的に阻害することで、ビタミンKサイクルを遮断します。その結果、γカルボキシル化された凝固因子の産生が減少し、抗凝固作用が発現します。
ワルファリン過量投与や相互作用による過剰抗凝固状態（PT-INRの過度な延長）に対して、フィトナジオンを投与することでVKORC1阻害を乗り越え、凝固因子の正常な産生を回復させることができます。フィトナジオンは構造的にワルファリンと競合し、大量投与により酵素活性を一部回復させる効果があります。
臨床的には、出血リスクや出血の程度、PT-INR値に応じて投与量と投与経路を選択します。PT-INRが治療域をわずかに超える程度（INR 4.5〜10程度）で出血がない場合は、ワルファリンを一時休薬し、自然にINRが低下するのを待つか、低用量のフィトナジオン（1〜2.5mg経口投与）で緩徐に是正します。
INRが10を超える場合や軽度の出血がある場合は、フィトナジオン5〜10mgの経口投与が推奨されます。経口投与では通常6〜8時間でINRの低下が始まり、24時間以内に治療域に戻ることが期待できます。
是正には時間がかかります。
重大な出血（頭蓋内出血、消化管出血など）がある場合は、緊急的な凝固能回復が必要です。この場合、フィトナジオン10mgの緩徐な静脈内投与と同時に、プロトロンビン複合体製剤（ケイセントラなど）または新鮮凍結血漿（FFP）の投与を併用します。静注フィトナジオンは投与後2〜6時間で効果が現れますが、完全な凝固因子回復には肝臓での新規合成が必要なため、即効性のある凝固因子製剤の併用が重要です。
MSDマニュアルでは、ワルファリン関連出血の管理プロトコルが詳細に記載されています
注意すべき点として、フィトナジオンの過剰投与はワルファリン抵抗性を引き起こし、その後の抗凝固療法の再開を困難にします。特に人工弁置換術後や血栓塞栓症の高リスク患者では、過剰な是正は血栓形成のリスクを高めるため、最小有効量を使用することが原則です。
投与量の選択が重要です。
また、ビタミンK含有製剤（グラケーなどのメナテトレノン高用量製剤）や納豆、青汁などのビタミンK高含有食品は、ワルファリンとの併用禁忌または併用注意とされています。これらはフィトナジオンと同様にワルファリンの効果を減弱させるためです。
フィトナジオンによる凝固因子以外への影響
フィトナジオンが関与するγカルボキシル化反応は、血液凝固因子だけでなく、他の多くの生理機能にも重要な役割を果たしています。骨代謝、血管の健康、細胞増殖制御など、凝固系以外での作用が近年注目されています。
骨組織において、ビタミンKはオステオカルシンというタンパク質のγカルボキシル化に関与します。オステオカルシンは骨芽細胞が産生する非コラーゲン性骨基質タンパク質で、骨形成とカルシウム代謝の調節に重要です。γカルボキシル化されたオステオカルシンは、カルシウムイオンと結合して骨基質への沈着を促進し、骨の石灰化と強度維持に貢献します。
ビタミンK不足では、低カルボキシル化オステオカルシン（ucOC）が増加します。ucOCは骨密度とは独立した骨折リスク因子とされており、高齢者の骨粗鬆症性骨折の予測マーカーとしての有用性が報告されています。このため、ビタミンK2製剤（メナテトレノン、商品名グラケー）は、骨粗鬆症治療薬として1日45mgの高用量で使用されています。
骨の健康にも関わります。
血管においては、マトリックスGlaタンパク質（MGP）というビタミンK依存性タンパク質が、血管壁の異所性石灰化を抑制する役割を担っています。MGPは血管平滑筋細胞で産生され、γカルボキシル化されることで活性化し、血管壁へのカルシウム沈着を防ぎます。ビタミンK不足ではMGPの活性化が不十分となり、動脈硬化や血管石灰化のリスクが高まる可能性が示唆されています。
東京大学の研究では、ビタミンKとγグルタミルカルボキシラーゼの作用を受ける分子が全身に分布しており、寿命や様々な疾患に関与することが報告されています
さらに、近年の研究では、ビタミンKがフェロトーシス（鉄依存性細胞死）を抑制する作用を持つことが発見されています。この作用は従来知られていたγカルボキシル化とは独立したメカニズムで、脂質ラジカルを還元することで細胞膜の酸化損傷を防ぐというものです。この発見により、ビタミンKの生理作用の理解が大きく広がりました。
このように、フィトナジオンは血液凝固だけでなく、骨代謝、血管保護、細胞保護など多様な生理機能に関与しています。ただし、臨床的には主に凝固障害の治療に使用され、骨粗鬆症治療にはビタミンK2製剤が選択されるという使い分けがあります。
多彩な作用が注目されています。
フィトナジオンの新生児投与プロトコルの変遷
新生児および乳児ビタミンK欠乏性出血症は、かつて乳児死亡や重篤な後遺症の重要な原因でした。日本では1980年代から予防的ビタミンK投与が開始され、投与法は時代とともに変化してきました。
新生児期にビタミンK欠乏が起こりやすい理由は複数あります。胎盤通過性が低いため胎児期の蓄積が少ないこと、母乳中のビタミンK含量が人工乳と比べて低いこと、腸内細菌叢が未確立でビタミンK2産生が少ないこと、肝臓でのビタミンK利用能が未熟なことなどが挙げられます。これらの要因により、生後早期から生後数か月まで出血リスクが持続します。
当初採用されていた「3回投与法」では、①哺乳確立後、②生後1週または退院時、③1か月健診時の計3回、各回2mgのビタミンK2シロップ（ケイツーシロップ）を経口投与する方法でした。この方法により、新生児メレナ（生後1週以内の消化管出血）や早発型ビタミンK欠乏性出血症は著明に減少しました。
3回法が基本でした。
しかし、3回投与終了後の生後1〜3か月に発症する遅発型ビタミンK欠乏性出血症、特に頭蓋内出血の症例が依然として報告されました。この遅発型出血症は予後不良で、死亡率や重篤な神経学的後遺症の率が高いことが問題となりました。原因として、先天性胆道閉鎖症などの胆汁うっ滞性疾患が潜在している場合や、完全母乳栄養で3回投与後にビタミンK備蓄が枯渇する場合などが指摘されました。
この課題に対応するため、2011年以降、日本小児科学会と日本産婦人科医会は、生後3か月まで週1回投与を継続する「3か月法（13回投与法）」を推奨するようになりました。具体的には、退院後も毎週決まった曜日にケイツーシロップ1mL（2mg）を経口投与し、生後3か月まで継続します。この方法により、遅発型出血症の発症が大幅に減少したことが報告されています。
日本小児科学会の提言では、新生児と乳児のビタミンK欠乏性出血症発症予防に関する最新の投与法が詳述されています
現在も医療機関によって3回法と3か月法が混在している状況ですが、遅発型出血症のリスクを考慮すると3か月法が望ましいとされています。ただし、人工乳栄養児ではビタミンK強化が行われているため、完全母乳栄養児に比べて欠乏リスクが低く、1か月までの投与で十分とする意見もあります。
投与法は進化しています。
保護者への説明では、ビタミンKシロップの重要性、投与スケジュールの遵守、投与後の嘔吐時の対応などを丁寧に指導することが重要です。また、遅発型出血症の初期症状（不機嫌、嘔吐、けいれん、顔色不良など）についても情報提供し、異常時の早期受診を促すことが予防の鍵となります。
【Super Smart 公式】 コンプリートK ビタミンK 健康 液 サポートフィトナジオン メナキノン4 メナキノン7 栄養 補助 濃度 天然 由来 成分 植物性 海外通販 サプリメント サプリ スーパースマート 健康 食品