ペランパネル血中濃度測定と参考値の理解
カルバマゼピン併用時はペランパネル血中濃度が66%低下します
ペランパネルの血中濃度参考域と個人差
ペランパネル（商品名：フィコンパ）は、AMPA受容体に選択的に結合する抗てんかん薬として、他の抗てんかん薬とは異なる作用機序を持っています。血中濃度の測定は、多くの検査施設で参考域として50～400ng/mLが示されていますが、この数値には重要な注意点があります。
製造販売元のエーザイ株式会社によると、ペランパネルは血中濃度の個人差が極めて大きく、明確な有効血中濃度は設定されていません。つまり、他の抗てんかん薬のように「この範囲内なら効果がある」という明確な治療域が確立されていないのです。
個人差が大きい理由はいくつかあります。第一に、ペランパネルの薬物動態には患者の年齢、体重、併用薬の有無などが複雑に影響します。第二に、発作型や病態によって必要な血中濃度が異なる可能性があります。実際、臨床試験では血漿中濃度の低い症例でも発作消失が認められたケースが報告されています。
参考域の上限である400ng/mLを超えても、副作用が出現しなければ継続できる場合もあります。一方で、50ng/mL未満でも十分な発作抑制効果が得られる患者も存在します。このように個人差が大きいため、血中濃度の数値だけで投与量を判断するのではなく、臨床症状と合わせて総合的に評価することが求められます。
静岡てんかん・神経医療センターの実臨床データでは、ペランパネル投与により発作頻度が50%以上減少した患者21例の平均血中濃度は450ng/mL（範囲85～1500ng/mL）と報告されています。この数値は参考域の上限を超えていますが、有効性が認められた症例です。
つまり、参考域はあくまで目安なのです。
エーザイ医療関係者向けQ&Aでは、ペランパネルの有効血中濃度に関する詳細な情報が提供されています
ペランパネルの血中濃度測定タイミングと方法
血中濃度測定を行う際には、適切なタイミングでの採血が不可欠です。ペランパネルの半減期は約105時間（約4.4日）と非常に長く、定常状態に達するまでには約3週間を要します。半減期の5倍の時間で定常状態に達するという薬物動態の原則から考えると、この期間は妥当です。
測定タイミングとしては、投与直前のトラフ値（最低血中濃度）が推奨されます。トラフ値は、次回投与の直前、理想的には投与の5分以内に採血することで得られます。なぜトラフ値が重要かというと、抗てんかん薬の参考域は通常、このトラフ値を基準に設定されているためです。
ペランパネルは1日1回、就寝前の投与が基本となっています。したがって、朝の外来診療時に採血を行えば、自然とトラフ値に近い時間帯での測定が可能になります。これは外来診療において実用的な利点といえます。
定常状態到達前に測定を行うと、血中濃度が正確に反映されず、不適切な投与量調整につながる可能性があります。特にペランパネルのように半減期が長い薬剤では、この点に注意が必要です。投与開始から3週間以上、かつ用量変更から1週間以上経過した後に測定することが理想的です。
測定方法としては、LC-MS/MS法（液体クロマトグラフィー・タンデム質量分析法）が用いられます。検査結果が出るまでには通常3～7日程度かかりますので、緊急時の評価には向きません。検査実施料は特定薬剤治療管理料として保険適用されます。
採血時には、服薬コンプライアンスの確認も同時に行うべきです。服薬忘れがあると血中濃度は予想よりも低くなり、投与量不足と誤解される可能性があるからです。
ペランパネル血中濃度に影響する併用薬と投与量調整
併用する抗てんかん薬によって、ペランパネルの血中濃度は劇的に変化します。最も注意が必要なのは、CYP3A酵素を誘導する薬剤との併用です。カルバマゼピンとの併用では、ペランパネルの血中濃度が66%も低下します。フェニトインでも49%の低下が報告されています。
つまり、これらの薬剤と併用している患者では、同じ投与量でも血中濃度が3分の1程度になってしまうということです。例えば、単剤療法で8mgを投与している場合と、カルバマゼピン併用下で8mgを投与している場合では、実質的な薬効は大きく異なります。
この薬物相互作用を考慮して、添付文書では併用療法と単剤療法で推奨される維持用量が異なります。CYP3A誘導薬を併用しない場合の維持用量は4～8mg、併用する場合は8～12mgとされています。また、最高用量も単剤療法では8mgまでですが、併用療法では12mgまで認められています。
フェノバルビタールやトピラマートとの併用でも、ペランパネルの血中濃度は約18%低下します。カルバマゼピンやフェニトインほどではありませんが、無視できない影響です。これらの併用薬がある場合、血中濃度測定はより重要な意味を持ちます。
逆に、CYP3A阻害薬との併用では、ペランパネルの血中濃度が上昇する可能性があります。具体的には、一部の抗真菌薬（イトラコナゾール、ボリコナゾールなど）やマクロライド系抗菌薬（クラリスロマイシンなど）との併用時には注意が必要です。血中濃度が上昇すると、めまい、眠気、ふらつきなどの副作用が出現しやすくなります。
併用薬の開始や中止時には、特に慎重なモニタリングが求められます。例えば、カルバマゼピンを中止した場合、ペランパネルのクリアランスが低下し、血中濃度が急上昇する可能性があります。この場合、ペランパネルの減量が必要になることもあります。
PMDA（医薬品医療機器総合機構）の適正使用ガイドでは、併用薬による相互作用の詳細が記載されています
ペランパネルのTDM（治療薬物モニタリング）の意義
ペランパネルの血中濃度モニタリング（TDM）は、他の多くの抗てんかん薬とは異なり、必須とはされていません。しかし、特定の臨床状況ではTDMが非常に有用になります。
第一に、服薬コンプライアンスの確認です。てんかん患者の中には、服薬を忘れがちな方や、意図的に服薬を中断する方もいます。発作が抑制されない原因が服薬不遵守なのか、投与量不足なのかを判別するために、血中濃度測定は客観的な指標となります。血中濃度が予想よりも著しく低い場合は、コンプライアンスの問題を疑うきっかけになります。
第二に、副作用発現時の評価です。めまい、眠気、ふらつき、攻撃性などの副作用が出現した場合、血中濃度が高すぎることが原因かどうかを判断できます。ただし、前述のように明確な中毒域は設定されていないため、臨床症状との総合的な評価が必要です。
第三に、併用薬による相互作用の確認です。CYP3A誘導薬を併用している場合、期待される血中濃度が得られているかをチェックできます。特に併用薬を新たに追加したり中止したりする際には、血中濃度測定によって投与量調整の必要性を判断できます。
第四に、特殊な患者集団での評価です。肝機能障害のある患者では、ペランパネルのクリアランスが低下し、消失半減期が延長することがあります。軽度から中等度の肝機能障害では投与可能ですが、重度の肝機能障害では禁忌とされています。軽度・中等度の肝機能障害患者では、定期的なTDMによって血中濃度の過度な上昇を監視することが推奨されます。
小児てんかん患者におけるTDMの有用性も報告されています。日本の研究では、TDMを実施した群では1年間の発作消失率が16.7%から48.1%に向上し、発作頻度が50%以上減少した割合も58.3%から83.3%に改善したというデータがあります。小児では体重変化や成長による薬物動態の変化が大きいため、TDMの意義がより高まります。
TDMの実施頻度については、明確な推奨はありません。しかし、投与開始後の定常状態到達時（3～4週間後）、用量変更後、併用薬の変更時、副作用出現時、発作コントロール不良時などに実施することが合理的といえます。
ペランパネル血中濃度と臨床効果・副作用の関係
血中濃度と臨床効果の関係には、大きなばらつきが存在します。臨床試験のデータを見ると、平均血中濃度の上昇に伴って発作頻度が減少する傾向は認められますが、個々の患者レベルでは必ずしもそうではありません。
低い血中濃度でも発作消失が得られる症例が存在する一方で、高い血中濃度でも十分な効果が得られない症例もあります。この現象は、ペランパネルの作用機序や個々の患者の病態の違いによって説明できる可能性があります。AMPA受容体に対する感受性には個人差があり、同じ血中濃度でも脳内での薬理効果は異なると考えられます。
副作用についても同様の傾向があります。血中濃度が高いほど副作用のリスクは増加しますが、同じ血中濃度でも副作用が出現する患者と出現しない患者がいます。特に注意すべき副作用は、精神神経系の症状です。めまいは最も頻度の高い副作用で、眠気、ふらつき、運動失調なども比較的よく見られます。
攻撃性や易刺激性などの精神症状も報告されており、これらは患者のQOL（生活の質）に大きく影響します。ペランパネルによる攻撃性の発現頻度は約2.8%と報告されていますが、他の抗てんかん薬と比較して顕著に高いわけではありません。しかし、症例報告では「ゾンビ様」の攻撃性症状を呈した例もあり、注意が必要です。
血中濃度が参考域内であっても副作用が出現することがあります。この場合、必ずしも減量が必要とは限りませんが、臨床症状の重症度によって判断します。軽度のめまいや眠気であれば、服用時間を調整する（就寝前に確実に服用する）ことで対処できることもあります。
逆に、血中濃度が参考域を超えていても、副作用がなく発作コントロールが良好であれば、必ずしも減量する必要はありません。「患者を治療するのであって、血中濃度を治療するのではない」という抗てんかん薬治療の基本原則は、ペランパネルにも当てはまります。
血中濃度測定は、あくまで治療の補助手段です。最も重要なのは、患者の発作状況、副作用の有無、日常生活への影響などを総合的に評価することです。血中濃度はその判断材料の一つとして活用すべきものです。
日本神経学会のてんかん診療ガイドライン2018では、抗てんかん薬の血中濃度測定の適応と解釈について詳しく解説されています
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