チアジド系利尿薬作用機序
長期投与の患者で低ナトリウム血症が生じると意識障害のリスクが約30％上昇します。
チアジド系利尿薬の基本的な作用機序とNa+-Cl-共輸送体阻害
チアジド系利尿薬は腎臓の遠位尿細管に存在するNa+-Cl-共輸送体（NCC）を選択的に阻害することで、その薬理作用を発揮します。遠位尿細管の管腔側に局在するこの共輸送体は、ナトリウムイオン（Na+）と塩化物イオン（Cl-）を同時に細胞内へ再吸収する役割を担っています。チアジド系利尿薬がこの共輸送体を阻害すると、Na+とCl-の再吸収が抑制され、尿中への排泄が促進されます。
Na+の再吸収が抑えられることで、尿浸透圧が上昇します。この浸透圧の上昇により、水の再吸収も抑制され、結果として尿量が増加するわけです。
つまり利尿作用ですね。
血液中の水分量が減少すると、循環血液量が減り、心臓への負担が軽減されます。初期の降圧効果はこの利尿作用によって説明されますが、長期投与ではさらに別のメカニズムが働きます。血管平滑筋に対する直接的な弛緩作用や、血管壁のナトリウム濃度低下による血管拡張作用も報告されています。
代表的なチアジド系利尿薬には、トリクロルメチアジド（フルイトラン）、ヒドロクロロチアジドなどがあります。チアジド類似薬としてインダパミドも含まれ、これらは高血圧治療の第一選択薬の一つとして広く使用されています。
利尿効果はループ利尿薬よりも弱いものの、降圧効果については優れたエビデンスが蓄積されています。半減期が長い傾向にあり、1日1回の投与で安定した降圧効果が得られるという利点があります。
チアジド系利尿薬による低カリウム血症の発現メカニズム
チアジド系利尿薬の使用でよく知られる副作用の一つが低カリウム血症です。この副作用は作用機序から直接的に説明できます。
遠位尿細管でNa+の再吸収が阻害されると、遠位尿細管内のNa+濃度が上昇します。
結果として大丈夫です。
増加したNa+は、より下流にある集合管に到達します。集合管では、主細胞においてナトリウムチャネル（ENaC）を介したNa+の再吸収と、カリウムチャネルを介したK+の分泌が行われています。遠位尿細管から流入するNa+量が増加すると、集合管でのNa+再吸収が促進され、それに伴ってK+の排泄も増加するという仕組みです。
このK+排泄促進により、血清カリウム値が低下します。低カリウム血症は通常、血清カリウム値が3.5 mEq/L未満と定義され、重症化すると筋力低下、不整脈、腸管麻痺などの症状が現れます。
臨床的には、定期的な血清カリウム値のモニタリングが必要です。特にジギタリス製剤を併用している患者では、低カリウム血症によってジギタリス中毒のリスクが高まります。多量のジギタリスが心筋Na+-K+ATPaseに結合しやすくなり、心収縮力増強と不整脈が起こりやすくなるためです。
カリウム保持性利尿薬（スピロノラクトン、トリアムテレンなど）との併用や、カリウム製剤の補給、カリウムを多く含む食品（バナナ、アボカド、ほうれん草など）の摂取を指導することで、低カリウム血症のリスクを軽減できます。
チアジド系利尿薬が高血糖を引き起こす機序とインスリン分泌への影響
チアジド系利尿薬による高血糖は副次的な薬理作用による副作用として知られています。この副作用の発現機序は、前述の低カリウム血症と密接に関連しています。
カリウム排泄が増加し血清カリウム値が低下すると、膵臓のランゲルハンス島β細胞に影響が及びます。β細胞からのインスリン分泌は、細胞膜の脱分極とカルシウムイオンの流入によって制御されていますが、この過程にはカリウムチャネルの適切な機能が不可欠です。
低カリウム状態では、β細胞においてカリウムポンプが有効に作動しません。カリウムの細胞外濃度が低下することで、細胞膜電位が過分極状態となり、細胞が刺激に対して反応しにくくなります。諸刺激に対してのインスリン分泌反応が低下することで、耐糖能異常が生じるわけです。
添付文書には「本人又は両親、兄弟に糖尿病のある患者」への慎重投与が記載されています。糖尿病の家族歴がある患者では、もともと耐糖能が低下している可能性があり、チアジド系利尿薬による影響を受けやすいためです。
また、糖尿病用剤との併用にも注意が必要です。スルホニル尿素（SU）剤やインスリン製剤との併用時には、血糖降下作用が著しく減弱するおそれがあります。糖尿病患者にチアジド系利尿薬を使用する場合は、血糖値の定期的なモニタリングと、必要に応じて糖尿病治療薬の用量調整を行います。
糖尿病リスクが高い患者では、血糖値のモニタリングを開始前と投与後3ヶ月程度の間隔で実施します。HbA1cの上昇がみられた場合は、他の降圧薬への変更も検討する必要があります。
チアジド系利尿薬と尿酸代謝および痛風リスク上昇の関係
チアジド系利尿薬は尿酸代謝にも影響を及ぼし、高尿酸血症や痛風発作のリスクを高めることが知られています。
この作用機序も理解しておく必要があります。
チアジド系利尿薬は腎臓における尿酸分泌を阻害し、尿酸再吸収を増大させる作用を有します。近位尿細管には尿酸トランスポーターが存在し、尿酸の分泌と再吸収を調節していますが、チアジド系利尿薬はこのトランスポーター系に干渉します。
また、利尿作用により血液量が減少すると、血液が濃縮され、血清尿酸値が相対的に上昇します。さらに、細胞外液量の減少により腎血流量や糸球体濾過量が低下すると、尿酸の腎排泄がさらに減少します。
結果として高尿酸血症が進行するんですね。
高尿酸血症は通常、血清尿酸値が7.0 mg/dLを超える状態と定義されます。この状態が持続すると、尿酸が結晶化して関節に沈着し、急性痛風発作を引き起こします。痛風発作は激しい関節痛を伴い、特に足の親指の付け根に好発します。
尿酸排泄促進薬のスルフィンピラゾンを併用している場合、チアジド系利尿薬はその尿酸排泄作用に拮抗してしまいます。
これは臨床的に重要な相互作用です。
痛風の既往がある患者や高尿酸血症の患者には、チアジド系利尿薬の使用は慎重に検討します。定期的な血清尿酸値のモニタリングが推奨され、必要に応じて尿酸降下薬の併用や、他の降圧薬への変更を考慮します。アロプリノールやフェブキソスタットなどの尿酸生成抑制薬は、チアジド系利尿薬との併用が可能です。
チアジド系利尿薬の長期投与で生じる代償性機序と臨床的意義
チアジド系利尿薬を長期投与すると、身体は薬剤の作用に対して適応しようとする代償機構を働かせます。この代償性変化を理解することは、長期管理において重要です。
遠位尿細管でのナトリウム再吸収が持続的に抑制されると、近位尿細管では代償的にナトリウムの再吸収を促進しようとします。近位尿細管での再吸収率が上昇することで、遠位尿細管に到達するナトリウム量がある程度抑えられ、利尿効果が徐々に減弱していきます。
この代償機構はリチウム製剤との併用時に臨床的な問題となります。リチウムもナトリウムと同様に近位尿細管で再吸収されるため、チアジド系利尿薬の長期投与により近位尿細管での代償的な再吸収が亢進すると、リチウムの再吸収も促進されます。結果としてリチウムの血中濃度が上昇し、リチウム中毒のリスクが高まります。
リチウム中毒は振戦、運動失調、意識障害などの神経症状を引き起こす重篤な状態です。チアジド系利尿薬とリチウム製剤の併用は禁忌ではありませんが、併用注意とされており、血中リチウム濃度の頻回なモニタリングが必要です。
長期投与時の降圧効果については、利尿作用の減弱にもかかわらず降圧効果は維持されます。血管平滑筋への直接作用や血管壁のナトリウム濃度低下による血管拡張作用が主体となるためです。
長期投与患者では、電解質バランスの変化にも注意を払います。定期的な血清ナトリウム、カリウム、尿酸値のチェックが推奨されます。特に高齢者や心疾患を持つ患者では、脱水や電解質異常のリスクが高くなります。
チアジド系利尿薬による低ナトリウム血症と高齢者における特殊な注意点
チアジド系利尿薬による低ナトリウム血症は、特に高齢者において発生しやすく重篤化しやすい副作用です。この副作用の背景にある機序と臨床的対応について理解しておくことが大切です。
チアジド系利尿薬はナトリウムの尿中排泄を促進しますが、同時に自由水の排泄も障害します。遠位尿細管でのナトリウム再吸収が阻害されると、髄質の浸透圧勾配が減弱し、集合管における水の再吸収が相対的に増加します。
つまり希釈尿ですね。
この状態で水分を過剰に摂取すると、血液が希釈され血清ナトリウム濃度が低下します。低ナトリウム血症は通常、血清ナトリウム値が135 mEq/L未満と定義され、重症例では120 mEq/L以下まで低下することがあります。
高齢者が低ナトリウム血症を起こしやすい理由はいくつかあります。加齢により腎臓の自由水排泄能が低下しており、ナトリウム利尿が増加している可能性があります。また、抗利尿ホルモン（ADH）の分泌異常や、口渇感の低下により水分摂取が不適切になることも要因です。
低ナトリウム血症の症状は、軽度では倦怠感や食欲不振程度ですが、重症化すると嘔気、嘔吐、痙攣、意識障害を引き起こします。高齢者では転倒や認知機能低下のリスクも高まり、脳梗塞などの血栓塞栓症を誘発する可能性もあります。
添付文書には「高齢者：低ナトリウム血症、低カリウム血症があらわれやすい」と明記されています。高齢者に投与する際は少量から開始し、定期的な血清ナトリウム値のモニタリングを実施します。
低ナトリウム血症が疑われる症状が出現した場合は、速やかに血清電解質を測定します。治療としては薬剤の減量または中止、水分制限、必要に応じて高張食塩水の投与を行いますが、急速な補正は浸透圧性脱髄症候群のリスクがあるため、慎重に行う必要があります。1日あたりの補正は8～10 mEq/L程度に留めることが原則です。
高齢者、女性、低体重、減塩食摂取が薬剤性低ナトリウム血症のリスク因子としてあげられています。これらのリスク因子を持つ患者には、投与開始後2週間程度の間に血清ナトリウム値を確認することが推奨されます。また、多飲傾向のある患者にも注意が必要です。
MSDマニュアル – 低ナトリウム血症の診断と管理について詳しい情報が掲載されています
高齢者においては過度の降圧も問題となります。脳血流の自動調節能が低下しているため、急激な血圧低下は脳梗塞のリスクを高めます。特に心疾患等で浮腫のある高齢者では、急激な利尿により急速な血漿量の減少と血液濃縮を来し、血栓塞栓症を誘発するおそれがあります。したがって高齢者への投与は慎重に行い、少量からの漸増と定期的なモニタリングが不可欠です。