カルシニューリン阻害薬腎症の診断治療
カルシニューリン阻害薬腎症の診断と鑑別
カルシニューリン阻害薬（CNI：タクロリムス、シクロスポリン）は移植医療やネフローゼ症候群、自己免疫疾患などでキードラッグになりやすい一方、腎障害が治療継続のボトルネックになり得ます。
診断の出発点は「CNI曝露がある患者で、血清クレアチニン上昇、蛋白尿、血圧上昇などが出てきたときに薬剤性を疑う」ことで、腎前性・腎性・腎後性の一般的な鑑別（脱水、感染、閉塞など）も同時に並走させます。
臨床的には“急性（機能的）”と“慢性（器質的）”を分けて考えると整理しやすく、急性では輸入細動脈収縮によりGFRが下がるタイプが典型で、最高血中濃度到達後2～4時間で変化が強くなり、濃度低下に合わせて戻る可逆性の面があります。
ただし、CNI腎症という言葉が実臨床で厄介なのは「CNIだけが単独で腎機能を落としている」ケースより、「高血圧、加齢、糖尿病、拒絶反応、感染、脱水、他の腎毒性薬剤」などが重なって“総和として腎障害が見える”ことが多い点です。jstage.jst+1
そのため、腎生検の位置づけは単なる確定診断というより、①拒絶反応やTMAなど治療が変わる病態の除外、②慢性変化の程度（戻る余地があるか）を把握するため、と理解すると実用的です。jsn+1
鑑別上、移植腎では抗体関連型拒絶反応でもTMA様病変を取り得るため、C4d沈着の評価が重要になるとされています。
参考）https://jsn.or.jp/journal/document/58_7/1073-1078.pdf
カルシニューリン阻害薬腎症の病理と縞状線維化
慢性CNI腎症でよく教科書的に挙がるのが、尿細管間質の縞状線維化（striped/striated interstitial fibrosis）です。
これは皮質の髄放線に一致して帯状に進展する間質線維化と尿細管萎縮（IFTA）で、細動脈障害に伴う虚血性変化の帰結として説明されています。
注意点として、この縞状線維化は非特異的で、高血圧性腎障害でも類似所見を取り得るため、CNI曝露だけで短絡せず、他所見とセットで判断する必要があります。
もう一つの特徴所見として、細動脈硝子化（arteriolar hyalinosis）が挙げられます。
高血圧・糖尿病・加齢でも硝子様硬化は起こりますが、CNIでは沈着様式の違い（外膜側への突出や中膜平滑筋の変性/壊死を伴う、など）が鑑別のヒントになると整理されています。jstage.jst+1
糸球体側では虚血に伴う全節性硬化が多い一方、時にFSGS様病変やatubular glomeruliが観察されることがあるとされ、蛋白尿が強い例ほど“糸球体内圧上昇・過剰濾過”の視点も加わります。
急性の尿細管障害としては、近位尿細管のisometric vacuolization（均等な細空胞化）などが知られ、虚血やER変化、リソソーム増加などが想定され、可逆的で慢性への移行と必ずしも関連しない、という位置づけが示されています。jstage.jst+1
カルシニューリン阻害薬腎症とTDM血中濃度
CNI腎障害の予防の柱はTDM（therapeutic drug monitoring）に基づいた投与量設定で、病変が疑われる場合の治療も基本は減量または中止です。
特にタクロリムスは「高い血中濃度が持続する場合に腎障害が認められているので、血中濃度（投与12時間後）をできるだけ20ng/mL以下に維持すること」と添付文書レベルで注意喚起されています。
この“20ng/mL”は臨床でよく参照される閾値で、腎機能変化や併用薬、肝機能、消化管状態（下痢など）でトラフが跳ねやすい患者では、採血タイミングの確認と処方設計の見直しが実務上のリスク低減になります。
一方で、慢性腎障害については「血中濃度測定をしていても必ずしも予測できない場合がある」という限界も指摘されており、TDMは万能ではなく“腎機能・血圧・蛋白尿・併用薬”を束ねて見ていく必要があります。
小児ネフローゼではCsAのトラフやC2（投与後2時間）管理で細動脈病変や縞状線維化を予防し得た報告が触れられており、疾患領域によってモニタリング戦略の最適解が少し違う点も意識したいところです。
また、移植領域ではCNIとmTOR阻害薬の併用時に相互作用で血中濃度へ影響し得るため、両者のTDMが必要とされています。
カルシニューリン阻害薬腎症の治療とmTOR阻害薬
急性の機能的腎障害（輸入細動脈収縮など）は減量・中止で戻る余地がある一方、慢性の縞状線維化や細動脈硝子化は非可逆的病変として扱われます。
そのため、腎機能低下が進む例では「CNIをどこまで下げるか」「拒絶反応リスクをどう担保するか」が治療の中心課題になり、単純な“中止ありき”ではなくレジメン全体での再設計が必要です。
選択肢として、CNIからmTOR阻害薬（エベロリムス等）への変更が腎機能改善をもたらした症例報告がある、と整理されています。
ただし、mTOR阻害薬も安全な逃げ道ではなく、蛋白尿リスク増加がメタ解析で示されたこと、FSGS様病変を伴うネフローゼが報告されていること、ポドサイト関連蛋白（ネフリン等）やVEGF系、オートファジーへの影響が示唆されていることなど、副作用プロファイルを踏まえた適応判断が必要です。
実務的には、mTOR阻害薬で蛋白尿が出た場合にRA系阻害薬でコントロール可能とされる一方、原因確認のため腎生検や休薬を検討することもある、という“次の一手”まで想定しておくと安全です。
TMAが絡むケースではCNI起因のTMAはADAMTS13関与が少なく血漿交換の意義が乏しい一方、CNI休薬やレジメン変更、さらに抗C5抗体（エクリズマブ）の報告もある、という整理が提示されています。
参考リンク（病理・鑑別の根拠：縞状線維化、細動脈硝子化、急性尿細管変化の整理）。
日本腎臓学会誌：免疫抑制薬による腎障害（CNI腎障害の病態・病理・治療方針）
参考リンク（病理の具体像：縞状線維化・細動脈病変の図と薬剤性腎障害の総論）。
日本腎臓学会誌：薬剤性腎障害の病理（CsA慢性毒性の縞状線維化など）
参考リンク（TDMの注意点：トラフ20ng/mL以下維持の記載）。
PMDA：タクロリムスカプセル 添付文書（血中濃度と腎障害の注意）
カルシニューリン阻害薬腎症と意外な視点
“意外”に見えて臨床の説明力が上がる視点として、CNI腎症を「血流（輸入細動脈）だけの話」に閉じず、尿細管の代謝ストレスとして捉える枠組みがあります。
近位尿細管上皮細胞はエネルギー消費が大きい細胞で、カルシニューリン阻害によりエネルギー代謝が障害され、炎症性サイトカイン遺伝子発現や細胞周期停止が起こり、線維化に寄与し得る、という研究仮説・観察が提示されています。
さらに、カルシニューリン阻害により近位尿細管上皮のエネルギー産生が落ち、細胞老化に関わる遺伝子発現の亢進や線維化促進遺伝子の亢進が見られた、という方向性の報告もあり、「なぜ慢性で線維化に向かうのか」を病理像（縞状線維化）とつなげる説明の補助線になります。
この視点を持つと、同じクレアチニン上昇でも、①脱水や感染で一時的に腎前性に傾いているのか、②CNI高濃度のピーク/トラフ管理が破綻しているのか、③慢性の線維化が進んで戻りにくい領域に入っているのか、をチーム内で言語化しやすくなります。kaken.nii+2
また、慢性CNI腎症は“確立した治療がない”とされており、だからこそ早期からの予防（TDM、総投与量の抑制、併存リスクの是正）が最重要、という臨床判断に結びつきます。
最後に、CNI腎症を疑った時点で「減量してよい拒絶反応リスクか」「蛋白尿が強くmTORが不利になり得ないか」「高血圧性変化の寄与が大きくないか」をセットで評価すると、治療方針のブレが減ります。jstage.jst+1