オゾラリズマブの作用機序と効果、副作用の全貌
オゾラリズマブの作用機序：ナノボディ技術がもたらす特異性
オゾラリズマブ（販売名：ナノゾラ®）は、関節リウマチ治療薬として国内で初めて承認された「ナノボディ®製剤」です 。この薬剤の最大の特徴は、そのユニークな分子構造と、それによってもたらされる特異的な作用機序にあります 。
従来の抗体医薬が比較的大きな分子であるのに対し、オゾラリズマブはラマなどのラクダ科動物が持つ特殊な抗体（重鎖抗体）の可変領域を基に作られた、非常に小さな「単一ドメイン抗体（ナノボディ®）」を構成要素としています 。具体的には、以下の3つのナノボディ®分子がリンカーで結合した三量体構造をしています 。
- 抗ヒトTNFαナノボディ®分子 × 2
- 抗ヒト血清アルブミンナノボディ®分子 × 1
この構造により、オゾラリズマブは関節リウマチの病態に深く関わる炎症性サイトカインであるTNFα（腫瘍壊死因子α）に対して、2つの部位で強力に結合します 。これにより、TNFαがその受容体に結合するのを効率的に阻害し、炎症反応を強力に抑制することができるのです 。in vitro試験では、既存のTNFα阻害薬であるエタネルセプト、アダリムマブ、インフリキシマブよりも低い濃度で細胞死を抑制したという報告もあり、その高い結合親和性と中和活性が示唆されています 。
さらに特筆すべきは、3つ目の構成要素である「抗ヒト血清アルブミンナノボディ®」の役割です 。この部分が血中に豊富に存在するタンパク質「血清アルブミン」と結合することで、薬剤が体内で分解されにくくなり、血中濃度が長時間維持されます 。この血中半減期の延長により、4週間に1回という少ない投与回数を実現しているのです 。また、アルブミンと結合することで炎症部位へ効率的に集積する性質も報告されており、標的部位でより効果的に作用することが期待されます 。
加えて、オゾラリズマブは従来の抗体医薬が持つFc領域を持たないという構造的特徴もあります 。Fc領域は補体依存性細胞傷害（CDC）活性や抗体依存性細胞傷害（ADCC）活性といった免疫作用に関与しますが、オゾラリズマブはこれらの作用を示さないため、理論的にはFc領域を介した副作用のリスクが低いと考えられます。
このように、オゾラリズマブはナノボディ®技術を駆使することで、「高いTNFα中和活性」「長い血中半減期」「炎症組織への高い集積性」という複数の特性を兼ね備えた、新しいタイプの生物学的製剤と言えます 。
下記の参考リンクでは、オゾラリズマブの薬効薬理について、その特徴的な構造が図で分かりやすく解説されています。
オゾラリズマブの臨床試験から見る有効性と安全性
オゾラリズマブの有効性と安全性は、主にメトトレキサート（MTX）で効果不十分な関節リウマチ患者を対象とした国内第II/III相臨床試験（OHZORA試験）によって評価されています 。この試験では、オゾラリズマブの迅速かつ持続的な臨床効果が示されました。
有効性に関する特筆すべき点として、その効果発現の速さが挙げられます 。オゾラリズマブを投与された患者群では、投与後わずか3日目から臨床症状の改善が認められ、投与1週後にはプラセボ群と比較して統計学的に有意な改善（ACR20改善率）を示しました 。この効果は52週間にわたって持続することが確認されており、長期的な疾患コントロールへの貢献が期待されます 。
具体的な有効性データを見てみましょう。OHZORA試験の中間解析結果では、MTX併用下でオゾラリズマブ30mgを4週ごとに投与した群の24週時点でのACR20改善率は78.9%であり、プラセボ群の38.7%に対して有意に高い結果でした 。ACR20改善率は、関節の腫れや痛み、患者や医師による評価など複数の指標が20%以上改善した患者の割合を示す、関節リウマチ治療薬の効果を測るための標準的な指標です。
安全性に関しては、OHZORA試験の治験終了時における副作用発現率は、ナノゾラ30mg群で42.7%（143例中61例）、80mg群で40.3%（154例中62例）でした 。主な副作用としては、鼻咽頭炎、注射部位反応、発疹などが報告されています。重篤な副作用としては、他の生物学的製剤と同様に、感染症（肺炎、敗血症、結核など）や間質性肺炎、重篤なアレルギー反応（アナフィラキシーショックなど）が挙げられており、投与中はこれらの発現に十分な注意が必要です 。
特に、日本においては高齢の関節リウマチ患者が多いという背景があり、実臨床における高齢者への有効性や安全性は、今後さらにデータを蓄積していく必要があります 。また、ステロイドの減量効果に与える影響を検討する臨床試験も進行中であり、ステロイド依存の患者に対する新たな治療選択肢となる可能性も探られています 。
下記の参考リンクでは、OHZORA試験の詳細な結果について解説されています。
国内第Ⅱ/Ⅲ相試験（3000-JA）［OHZORA trial］： MTX併用 無作為化比較試験（用量反応性検討）｜ナノゾラ｜大正製薬医療関係者向けサイト
オゾラリズマブと既存TNFα阻害薬との違い比較的視点
オゾラリズマブは、既存のTNFα阻害薬（例：インフリキシマブ、アダリムマブ、エタネルセプトなど）と同じくTNFαを標的としますが、その構造と特性においていくつかの明確な違いがあります。
分子サイズと構造:
最大の違いは、前述の通りその分子サイズと構造です 。従来の抗体医薬（モノクローナル抗体）が約150kDaと比較的大きい分子であるのに対し、オゾラリズマブは約40kDaと非常に小さい「低分子抗体」です 。この小ささが、組織への移行性や物理化学的な安定性に寄与していると考えられます。また、Fc領域を持たないため、既存の抗体医薬とは免疫学的なプロファイルが異なります 。
作用機序の特異性:
オゾラリズマブは、2つのドメインでTNFαに結合する多価の構造を持っています 。これにより、標的分子に対して非常に高い親和性で結合し、強力にその活性を中和します 。一部の既存薬が可溶性TNFαと膜結合型TNFαの一方に選択性を持つのに対し、オゾラリズマブは両方のタイプのTNFαに結合し、その生理活性を抑制することが示されています 。
投与間隔と利便性:
血清アルブミンへの結合能により、4週間に1回の皮下投与という利便性の高い投与スケジュールを実現しています 。これは、週1〜2回の投与が必要な薬剤や、2週間に1回の投与が必要な薬剤と比較して、患者の負担を軽減する大きなメリットとなります。
免疫原性のリスク:
オゾラリズマブの基となっているナノボディ®はラマ由来ですが、ヒトの抗体と高い相同性を持つように「ヒト化」されており、免疫原性（体内で異物として認識され、抗体が作られてしまう性質）が低減されるよう設計されています 。薬剤に対する抗体が産生されると、効果の減弱やアレルギー反応につながることがありますが、このリスクを低く抑える工夫がなされています。
これらの違いをまとめた表を以下に示します。
| 特徴 | オゾラリズマブ（ナノゾラ®） | 従来の抗体製剤（例） |
|---|---|---|
| 分類 | 低分子抗体（ナノボディ®製剤）
参考）https://www.pmda.go.jp/drugs/2022/P20220824002/400059000_30400AMX00401_H100_1.pdf |
モノクローナル抗体 |
| 分子量 | 小さい（約40kDa） | 大きい（約150kDa） |
| 構造 | Fc領域を持たない三量体構造
参考）国内初のナノボディ＜sup＞®＜/sup＞製剤オゾラリズマブ… |
Fc領域を持つY字型構造 |
| 血中半減期延長機序 | 血清アルブミンとの結合
|
FcRnを介したリサイクリング |
| 投与間隔 | 4週間に1回（皮下注）
参考）https://www.mixonline.jp/tabid55.html?artid=74018 |
週1回～8週間に1回（皮下注または点滴静注） |
| 標的への結合 | 2つのドメインで結合（多価）
|
1つのドメインで結合（二価） |
このように、オゾラリズマブは既存のTNFα阻害薬とは異なるアプローチでTNFαを標的とする薬剤であり、これらの違いが臨床における有効性や安全性の特徴につながっていると考えられます。
オゾラリズマブの副作用と注意点：適切な患者選択のために
オゾラリズマブは関節リウマチに対して高い有効性が期待される一方で、すべての生物学的製剤と同様に、注意すべき副作用が存在します。治療を開始するにあたっては、これらのリスクを十分に理解し、適切な患者選択と慎重なモニタリングが不可欠です。
⚠️ 重篤な副作用:
- 感染症: 最も注意すべき副作用の一つです 。肺炎、敗血症、結核、日和見感染症など、重篤な感染症を引き起こす可能性があります。投与前には、結核のスクリーニング（インターフェロンγ遊離試験など）が必須です。また、治療中に発熱、倦怠感、咳などの感染症を疑う症状が見られた場合は、速やかに医療機関に連絡するよう患者指導を徹底する必要があります。
- 間質性肺炎: 発熱、咳、呼吸困難などを伴う間質性肺炎が報告されています。投与中にこれらの症状が現れた場合は、投与を中止し、速やかに胸部X線検査やCT検査などの画像診断を行う必要があります。
- 重篤なアレルギー反応: アナフィラキシーショックを含む重篤な過敏症が起こる可能性があります 。投与中および投与後は患者の状態を十分に観察し、異常が認められた場合には直ちに適切な処置を行う必要があります。
- B型肝炎ウイルスの再活性化: B型肝炎ウイルスキャリアの患者または既往感染者において、ウイルスの再活性化が報告されています。投与に先立ち、B型肝炎ウイルス感染の有無を確認することが重要です。
主な副作用:
臨床試験で比較的高頻度に報告された副作用には、以下のようなものがあります 。
- 鼻咽頭炎（かぜ）
- 注射部位反応（発赤、腫れ、痛みなど）
- 発疹
- 肝機能障害（ALT、ASTの上昇など）
これらの多くは軽度から中等度ですが、症状によっては適切な処置が必要となります。特に注射部位反応は、患者の治療継続意欲に影響を与える可能性があるため、事前に説明し、対処法を指導しておくことが望ましいでしょう。
投与禁忌と慎重投与:
以下の患者には投与できません。
- 重篤な感染症の患者
- 活動性結核の患者
- 本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者
また、感染症のリスクが高い患者（高齢者、糖尿病合併者など）や、脱髄疾患（多発性硬化症など）の既往歴のある患者、うっ血性心不全の患者などには慎重な投与が求められます。
オゾラリズマブの恩恵を最大限に引き出すためには、これらのリスクを管理し、個々の患者の状態に応じたきめ細やかなフォローアップ体制を構築することが極めて重要です。
オゾラリズマブの将来性：関節リウマチ以外の疾患への応用可能性は？
オゾラリズマブは現在、日本において「既存治療で効果不十分な関節リウマチ」を適応症として承認されています 。しかし、その基盤となるナノボディ®技術と、標的であるTNFαの役割を考えると、その応用範囲は関節リウマチにとどまらない大きな可能性を秘めています。
TNFα関連疾患への展開:
TNFαは関節リウマチだけでなく、多くの自己免疫疾患や炎症性疾患の病態に中心的な役割を果たしています。例えば、以下のような疾患が挙げられます。
- 乾癬および乾癬性関節炎
- クローン病
- 潰瘍性大腸炎
- 強直性脊椎炎
- 若年性特発性関節炎
既存のTNFα阻害薬は、これらの疾患に対しても広く使用されています。オゾラリズマブが持つ高い組織移行性や特異的な作用機序は、これらの疾患においても新たな治療効果をもたらす可能性があります。特に、腸管などの特定の組織への薬剤送達が課題となるクローン病や潰瘍性大腸炎において、ナノボディ®の特性が有利に働く可能性が考えられます。現時点では日本国内でのみ承認されていますが 、将来的にはグローバルな臨床試験を通じて、これらの疾患への適応拡大が期待されます。
ナノボディ®プラットフォームとしての可能性:
オゾラリズマブの成功は、ナノボディ®という技術プラットフォームそのものの可能性を証明したと言えます。ナノボディ®は、その小ささ、安定性、製造の容易さから、様々な分子を標的とする治療薬開発に応用できます。TNFα以外のサイトカイン（例：IL-6, IL-17, IL-23など）や、細胞表面の受容体、さらには従来は創薬が困難とされてきた細胞内分子を標的とすることも理論的には可能です。複数のナノボディ®を組み合わせることで、二つ以上の標的を同時に阻害する「二重特異性抗体」や「多重特異性抗体」の開発も進められており、より複雑な病態を持つ疾患に対する新たな治療戦略の扉を開く可能性があります。
注意点：オゾン療法との混同
ここで一つ注意すべき点があります。オゾラリズマブ（Ozoralizumab）という名称から、「オゾン療法（Ozone therapy）」を連想する方がいるかもしれませんが、これらは全く異なるものです。オゾン療法は、オゾンガス（O3）を用いて酸化ストレス反応を引き起こし、生体の抗酸化能を高めることを目的とした代替医療の一種です 。一方、オゾラリズマブは遺伝子組換え技術を用いて製造された抗体医薬であり、その作用機序も全く異なります 。両者を混同しないよう、正確な情報提供が重要です。
総じて、オゾラリズマブは関節リウマチ治療における重要な選択肢であると同時に、その成功はナノボディ®という次世代の医薬品開発技術の大きな一歩を示すものです。今後、他の炎症性疾患への応用や、新たなナノボディ®製剤の登場により、アンメットメディカルニーズを満たす治療法が生まれてくることが大いに期待されます。