アバタセプトの作用機序
アバタセプトの作用機序：T細胞の活性化を抑制する仕組み
アバタセプトは、関節リウマチ（RA）をはじめとする自己免疫疾患の治療に用いられる生物学的製剤です 。その中心的な作用機序は、免疫応答の重要な担い手であるT細胞の活性化を選択的に阻害することにあります 。
T細胞が完全に活性化するためには、主要なシグナルが2つ必要です。
- T細胞受容体（TCR）を介した抗原提示細胞（APC）からのシグナル（シグナル1）
- 共刺激分子を介したシグナル（シグナル2）
アバタセプトは、このうちシグナル2、すなわち「共刺激シグナル」を選択的に阻害します 。具体的には、抗原提示細胞の表面にあるCD80およびCD86という分子に、アバタセプトが結合します 。
通常であれば、CD80/CD86はT細胞表面のCD28という分子と結合し、T細胞を活性化させるための共刺激シグナルを伝達します 。しかし、アバタセプトが先にCD80/CD86に結合することで、CD28との結合を物理的に妨げます 。この競合的阻害により、T細胞は活性化のための十分なシグナルを受け取れなくなり、その結果、活性化が抑制されるのです 。
参考）https://www.nms.ac.jp/var/rev0/0047/2781/123110182433.pdf
この作用により、活性化T細胞から産生されるはずだったTNF-αやIFN-γといった炎症性サイトカインの産生が抑制されます 。関節リウマチの病態において、これらのサイトカインは滑膜の炎症や関節破壊を引き起こす主要な原因物質であるため、アバタセプトによるT細胞活性化の抑制は、疾患活動性を直接的に抑えることにつながるのです 。
以下の参考リンクは、アバタセプトの基本的な作用機序を模式図と共に解説しており、視覚的な理解に役立ちます。
アバタセプトとCTLA-4-Ig：CD80/CD86への高い結合親和性の意味
アバタセプトがなぜ効率的にT細胞の活性化を阻害できるのか、その鍵は薬剤の構造にあります。アバタセプトは「CTLA-4-Ig」と呼ばれる融合タンパク質です 。これは、以下の2つの部分から構成されています。
- CTLA-4（細胞傷害性Tリンパ球抗原4）の細胞外ドメイン: T細胞上に発現する抑制性の受容体の一部 。
- ヒトIgG1のFc領域: 抗体の一部であり、薬剤の安定性や体内での持続性に関与する 。
重要なのは、CTLA-4がもともとCD28よりも遥かに強くCD80/CD86に結合する性質を持っている点です 。ある研究によれば、アバタセプトのCD80/CD86に対する親和性は、CD28-Igと比較して約100倍高いことが示されています 。さらに、CD80に対する親和性はCD86と比較して約2倍高いという報告もあります 。
この非常に高い結合親和性により、アバタセプトはT細胞上のCD28と効果的に競合し、CD80/CD86をブロックすることができるのです 。
参考）http://www.hakatara.net/images/no12/12-10.pdf
また、アバタセプトは体内でホモ二量体（同じ分子が2つ結合した状態）を形成します 。単量体のCTLA-4はCD80/CD86への結合が比較的速やかに解離してしまいますが、二量体になることで結合親和性が大幅に高まり、より安定して共刺激シグナルを遮断できるよう設計されています 。
参考）https://www.jstage.jst.go.jp/article/fpj/137/2/137_2_87/_pdf
このように、アバタセプトは単に共刺激シグナルを阻害するだけでなく、CTLA-4の強力な結合能と二量体構造を利用して、持続的かつ効果的にT細胞の活性化を抑制するという、非常に合理的な作用機序を有しています。
以下の論文は、アバタセプトの分子的特性とCD80/86への結合親和性について詳しく論じています。
関節リウマチ治療薬 アバタセプト (オレンシア®) の薬理作用と臨床効果
関節リウマチ治療におけるアバタセプトの位置づけとガイドライン
アバタセプトは、関節リウマチ（RA）治療において重要な選択肢の一つとされています。特に、メトトレキサート（MTX）をはじめとする既存の疾患修飾性抗リウマチ薬（DMARDs）で十分な効果が得られない場合にその使用が推奨されます 。
日本リウマチ学会が発行している「関節リウマチ（RA）に対するアバタセプト使用ガイドライン」では、適応対象となる患者の基準が示されています 。
参考）https://www.ryumachi-jp.com/info/guideline_ABT_100930.pdf
| 項目 | 基準 |
|---|---|
| 疼痛関節数 | 6関節以上 |
| 腫脹関節数 | 6関節以上 |
| CRP | 2.0mg/dL 以上 |
| ESR | 28mm/hr 以上 |
※CRPまたはESRのいずれかを満たす 。
これらの基準は、一定以上の疾患活動性を有する患者であることを示しており、アバタセプトのような生物学的製剤による強力な治療介入が妥当と判断されるケースです 。
また、安全性への配慮から、日和見感染のリスクを評価するために以下の項目も満たすことが望ましいとされています 。
- 末梢血白血球数: 4000/mm³以上
- 末梢血リンパ球数: 1000/mm³以上
- 血中β-D-グルカン: 陰性
アバタセプトは、臨床症状の改善、関節破壊進行の抑制、そして身体機能の改善が期待できる薬剤です 。最新の診療ガイドライン（2024年改訂版など）では、他の生物学的製剤やJAK阻害薬との比較や、患者背景に応じた使い分けについても議論されており、常に最新の情報を参照することが重要です 。
以下のリンクから、日本リウマチ学会による使用ガイドラインの詳細を確認できます。
アバタセプトの副作用：添付文書から読み解く注意すべき感染症
アバタセプトはT細胞の活性化を抑制することで治療効果を発揮しますが、その作用機序は同時に免疫機能全体を抑制するため、感染症のリスク増加という副作用が伴います 。添付文書の「警告」欄にも、重篤な感染症に関する注意喚起が最も重要な項目として記載されています 。
特に注意すべき感染症は以下の通りです。
- 敗血症、肺炎: 最も報告が多く、致命的な経過をたどる可能性がある重篤な感染症です 。
- 日和見感染症: ニューモシスチス肺炎や真菌感染症など、健康な人では問題とならないような病原体によって引き起こされる感染症です 。
- 結核: 投与前に結核の既往歴や感染の有無を確認することが極めて重要です。国内外の臨床試験では、活動性結核の患者は除外されていました 。
これらの感染症を疑う初期症状（発熱、咳、痰、倦怠感など）が見られた場合は、速やかに投与を中止し、適切な処置を行う必要があります 。
また、感染症以外にも注意すべき重要な副作用として「間質性肺炎」が挙げられます（頻度0.4%）。発熱、咳、呼吸困難などの呼吸器症状がみられた場合は、速やかに胸部X線やCT検査を実施し、異常が認められれば投与を中止する必要があります 。
さらに、COPD（慢性閉塞性肺疾患）を合併している患者にアバタセプトを投与した場合、COPDの悪化を含む呼吸器系の有害事象が増加する傾向がみられたという報告もあり、ハイリスク患者への投与は特に慎重な判断が求められます 。
以下の医薬品添付文書情報からは、副作用に関する詳細なデータや警告内容を確認できます。
参考）医療用医薬品 : オレンシア (オレンシア皮下注125mgシ…
【独自視点】アバタセプトの適応外使用：臓器移植における拒絶反応抑制の可能性
アバタセプトの作用機序であるT細胞共刺激阻害は、関節リウマチだけでなく、臓器移植における拒絶反応の抑制という領域でも注目されています。拒絶反応もまた、レシピエントのT細胞がドナーの臓器を「非自己」と認識し、攻撃することで生じる免疫応答だからです 。
現在、腎移植などの領域では、アバタセプトと同じくCTLA-4-Ig製剤である「ベラタセプト（belatacept）」が、拒絶反応抑制の目的で臨床応用されています 。ベラタセプトは、従来の標準的な免疫抑制薬であるカルシニューリン阻害薬（CNI、シクロスポリンやタクロリムスなど）と比較して、異なる特性を持つことが示されています。
参考）https://www.mhlw.go.jp/topics/2012/03/dl/youbousyo-265.pdf
複数の臨床試験において、ベラタセプトはCNIと同程度の拒絶反応抑制効果を示しつつ、CNIの大きな問題点である腎毒性が少なく、移植後の腎機能を良好に維持できる可能性が報告されています 。ある研究では、移植後12ヶ月時点での腎機能（mGFR）が、CNI群の50ml/minに対し、ベラタセプト群では63-65ml/minと有意に優れていたとされています 。
参考）https://www.mhlw.go.jp/topics/2012/03/dl/kigyoukenkai-206.pdf
ただし、急性拒絶反応の発現率はベラタセプト群の方が高い傾向にあるというデータもあり、その使用には適切な患者選択と管理が求められます 。
アバタセプトとベラタセプトはアミノ酸配列が2ヶ所異なるだけの類似した薬剤であり、このベラタセプトの成功は、アバタセプトにも同様のポテンシャルがあることを示唆しています。現在のところ、アバタセプトの移植領域での使用は適応外ですが、将来的には、特定の患者群（例えばCNIによる腎障害が懸念される症例など）において、新たな治療選択肢となる可能性を秘めていると言えるでしょう。これは、T細胞共刺激阻害という作用機序の応用範囲の広さを示す興味深い事例です。
以下の資料は、腎移植におけるベラタセプトの使用に関する要望書で、その臨床的意義や既存薬との違いについて述べられています。