組織トロンボプラスチンの役割と血液凝固
組織トロンボプラスチン（Tissue Thromboplastin）は、血液凝固システムにおいて中心的な役割を果たす重要な因子です。血管損傷が起きた際に血液凝固を開始させる「引き金」として機能し、生体の止血機構において不可欠な存在となっています。
組織トロンボプラスチンは、歴史的には血液凝固を促進する物質として知られていましたが、現在では組織因子（Tissue Factor）とリン脂質の複合体であることが明らかになっています。この複合体は外因系凝固経路を活性化し、最終的にフィブリン形成へと導く重要な役割を担っています。
組織トロンボプラスチンの構造と組織因子の特徴
組織トロンボプラスチンは、主に組織因子（Tissue Factor、TF）とリン脂質から構成される複合体です。組織因子は別名CD142とも呼ばれ、263個のアミノ酸からなる膜貫通型糖タンパク質です。分子量は約47kDaで、細胞膜上に発現しています。
組織因子の構造は以下の3つの部分から成り立っています：
- 細胞外ドメイン（219アミノ酸）：第VII因子と結合する部位
- 膜貫通ドメイン（23アミノ酸）：細胞膜に固定する役割
- 細胞内ドメイン（21アミノ酸）：シグナル伝達に関与
組織トロンボプラスチンの「トロンボプラスチン」という名称は、「トロンビン（thrombin）を形成する（plastin）」という意味に由来しています。この名称は、その機能を反映したものであり、血液凝固カスケードにおいてプロトロンビンからトロンビンへの変換を促進する役割を示しています。
組織因子は単独では凝固活性を持ちませんが、リン脂質と複合体を形成することで、第VII因子（FVII）と結合し、FVIIを活性化（FVIIa）する能力を獲得します。この組織因子-FVIIa複合体が、外因系凝固経路の開始点となるのです。
組織トロンボプラスチンと血液凝固メカニズム
血液凝固は、大きく分けて「内因系経路」と「外因系経路」の2つの経路から始まり、最終的に「共通経路」に合流します。組織トロンボプラスチンは、この外因系経路の開始因子として機能します。
外因系凝固経路のメカニズムは以下の通りです：
- 血管損傷が発生すると、血管内皮下の組織細胞に発現している組織因子が血液に露出します
- 組織因子は血漿中の第VII因子と結合し、カルシウムイオン存在下でこれを活性化（FVIIa）します
- 組織因子-FVIIa複合体は、第X因子を活性化（FXa）します
- FXaは第V因子と共に「プロトロンビナーゼ複合体」を形成します
- このプロトロンビナーゼ複合体がプロトロンビン（第II因子）をトロンビン（第IIa因子）に変換します
- トロンビンはフィブリノゲン（第I因子）をフィブリンに変換し、血餅形成が進行します
この一連の反応において、組織トロンボプラスチンは「凝固の引き金」として機能し、わずか数秒で凝固カスケードを開始させる重要な役割を担っています。
内因系経路と比較すると、外因系経路は迅速に凝固を開始できるため、生理的な止血において重要な役割を果たしています。実際、生体内での凝固開始は主に外因系経路を介して行われると考えられています。
組織トロンボプラスチンの臓器特異的分布と止血機構
組織トロンボプラスチン（組織因子）は体内の様々な組織に分布していますが、その発現量は臓器によって大きく異なります。この特異的な分布パターンは、各臓器における止血機構の重要性を反映していると考えられています。
組織因子の発現レベルによる臓器分類：
- 高発現臓器：脳、肺、胎盤
- 中発現臓器：心臓、腎臓、腸、子宮、精巣
- 低発現臓器：脾臓、胸腺、骨格筋、肝臓
特に脳、肺、胎盤などの重要臓器では組織因子の発現が高く、これらの臓器では出血時に迅速な止血が必要とされるためと考えられています。これは「止血エンベロープ（hemostatic envelope）」という概念で説明されており、血管損傷時に組織因子が「止血の防御壁」として機能することを示しています。
細胞レベルでは、組織因子は以下の細胞に高発現しています：
- 脳のアストロサイト
- 肺の肺胞細胞
- 胎盤の栄養膜細胞
- 臓器を取り囲む上皮細胞
- 血管周囲の線維芽細胞
- 心筋細胞
一方、骨格筋や関節などの組織因子発現が低い組織では、内因系経路の第VIIIa因子:第IXa因子複合体が出血防止に重要な役割を果たしています。この組織特異的な止血機構の違いは、血友病患者（第VIII因子または第IX因子欠損）が関節や軟部組織に出血を起こしやすい理由を説明しています。
組織トロンボプラスチンと臨床検査（PT検査）
組織トロンボプラスチンは臨床検査、特にプロトロンビン時間（PT）測定において重要な役割を果たしています。PT検査は外因系および共通経路の凝固因子の機能を評価する検査で、組織トロンボプラスチンを試薬として使用します。
PT検査の原理は以下の通りです：
- 患者の血漿サンプルに組織トロンボプラスチン（試薬）とカルシウムを添加します
- 外因系凝固経路が活性化され、最終的にフィブリン形成が起こります
- 血漿が凝固するまでの時間を測定します（通常は約12秒）
PT検査は主に以下の目的で使用されます：
- 肝機能障害の評価：凝固因子のほとんどは肝臓で産生されるため
- ワルファリン療法のモニタリング：ビタミンK依存性凝固因子の合成阻害を評価
- 先天性凝固因子欠乏症の診断：特に第VII因子、第X因子、第V因子、プロトロンビン、フィブリノゲンの異常
PT検査の結果は様々な形式で表示されますが、現在は国際標準比（PT-INR）が主流となっています。PT-INRは検査施設間のばらつきを補正し、国際的に標準化された値を提供します。ワルファリン療法中の患者では、疾患の種類や患者の状態にもよりますが、一般的にPT-INRが2.5程度になるよう調整されることが多いです。
組織トロンボプラスチンの非止血性機能と疾患関連性
近年の研究により、組織トロンボプラスチン（組織因子）は従来知られていた止血機能以外にも、様々な生理的・病理的プロセスに関与していることが明らかになっています。これらの非止血性機能は、細胞シグナル伝達を介して発揮されることが多く、新たな治療標的としても注目されています。
組織因子の主な非止血性機能：
- 炎症反応の調節
- 組織因子-FVIIa複合体はプロテアーゼ活性化受容体（PAR）を活性化
- 炎症性サイトカインの産生を促進
- 好中球や単球の活性化に関与
- 血管新生の促進
- 血管内皮増殖因子（VEGF）の発現誘導
- 内皮細胞の遊走と増殖を促進
- 創傷治癒過程における新生血管形成に貢献
- 腫瘍増殖・転移への関与
- 多くの悪性腫瘍で組織因子の過剰発現が報告
- 腫瘍細胞の生存シグナルを活性化
- 転移能の亢進に寄与
- 細胞遊走・分化の制御
- 胚発生過程における細胞移動の調節
- 血管平滑筋細胞の増殖・遊走の促進
- 神経細胞の分化・生存に関与
これらの非止血性機能は、様々な疾患の病態形成に関与しています。例えば、敗血症では組織因子の異常発現が播種性血管内凝固（DIC）を引き起こし、動脈硬化症では血管壁での組織因子発現が血栓形成を促進します。また、がん患者における血栓症（Trousseau症候群）も、腫瘍細胞からの組織因子発現と関連していることが示唆されています。
組織因子のノックアウトマウスは胚性致死となることから、組織因子は生命維持に必須の分子であることが示されています。これは単に止血機能だけでなく、発生過程における非止血性機能の重要性を示唆するものです。
組織トロンボプラスチンと部分トロンボプラスチンの違い
組織トロンボプラスチンと部分トロンボプラスチンは、血液凝固検査において重要な試薬ですが、その構成成分と活性化する凝固経路が異なります。
組織トロンボプラスチン（完全トロンボプラスチン）：
- 構成成分：組織因子＋リン脂質
- 活性化経路：外因系凝固経路
- 使用検査：プロトロンビン時間（PT）
- 検出する異常：第VII因子、第X因子、第V因子、プロトロンビン、フィブリノゲンの異常
部分トロンボプラスチン：
- 構成成分：リン脂質のみ（組織因子を含まない）
- 活性化経路：内因系凝固経路
- 使用検査：活性化部分トロンボプラスチン時間（APTT）
- 検出する異常：第VIII因子、第IX因子、第XI因子、第XII因子の異常
「部分トロンボプラスチン」という名称は、「組織トロンボプラスチンから組織因子を取り除いた部分」という意味で命名されました。APTTでは、この部分トロンボプラスチンに加えて、接触活性化物質（カオリンやセライトなど）を添加することで内因系経路を活性化します。「活性化（Activated）」という用語は、この人為的な接触活性化処理を指しています。
臨床的には、PTとAPTTは相補的な検査として用いられ、凝固異常の診断に重要な情報を提供します。例えば、血友病A（第VIII因子欠損）や血友病B（第IX因子欠損）ではAPTTのみが延長し、PTは正常範囲内です。一方、ビタミンK欠乏症やワルファリン療法中の患者では、PTが優位に延長します。肝不全など重度の凝固障害では、両方の検査値が延長することがあります。
このように、組織トロンボプラスチンと部分トロンボプラスチンは、血液凝固の異なる経路を評価するための重要なツールとして、臨床検査において中心的な役割を果たしています。
組織トロンボプラスチンの最新研究と臨床応用
組織トロンボプラスチン（組織因子）に関する研究は近年急速に進展しており、新たな知見が蓄積されています。特に非止血性機能の解明と、それに基づく臨床応用の可能性が注目されています。
最新の研究トピック：
- マイクロパーティクル上の組織因子
- 血中を循環する組織因子陽性マイクロパーティクルの発見
- がん患者や敗血症患者での増加が報告
- 血栓形成における新たなメカニズムとして注目
- 組織因子シグナル伝達経路
- 細胞内ドメインを介したシグナル伝達の詳細解明
- MAPキナーゼ経路やPI3K/Akt経路との関連
- 細胞生存・増殖・遊走への影響
- 組織因子発現調節機構
- 転写因子NF-κBやAP-1による発現制御
- マイクロRNAによる翻訳後調節
- エピジェネティックな制御機構
臨床応用の可能性：
- 抗血栓療法の新たな標的
- 組織因子-FVIIa複合体を標的とした抗体療法
- 組織因子発現を抑制する低分子化合物の開発
- がん関連血栓症の予防・治療への応用
- バイオマーカーとしての利用
- 血中組織因子活性の測定による血栓リスク評価
- 組織因子陽性マイクロパーティクルの定量
- がん患者における予後予測因子としての可能性
- 再生医療への応用
- 組織因子の血管新生促進作用を利用した創傷治癒促進
- 虚血性疾患に対する治療法の開発
- 組織工学における血管網形成の促進
組織因子を標的とした臨