プロタミンの効果と臨床応用
プロタミンの基本的な薬理作用
プロタミン硫酸塩は、サケ科等の魚類の成熟した精巣から得られる強塩基性ポリペプチドの硫酸塩です 。血液中でヘパリン及びヘパリン様物質と結合して生理学的不活性物質を形成することにより、ヘパリンの血液凝集阻止作用と拮抗します 。この作用は低分子量の強塩基性蛋白であるプロタミンが、アンチトロンビン（AT）と拮抗しプロタミン・ヘパリン複合体を形成することで実現されます 。
参考）https://pins.japic.or.jp/pdf/newPINS/00063579.pdf
プロタミンのヘパリンに対する中和作用は定量的に評価されており、プロタミンによるヘパリンの平均中和量は、プロタミン1mgに対してヘパリン89.9～109.8単位であることが確認されています 。この作用により、ヘパリン使用時の中和剤として広く用いられ、医療現場において重要な役割を果たしています 。
参考）http://image.packageinsert.jp/pdf.php?mode=1amp;yjcode=3329403A1058
プロタミンの投与対象と効果範囲
プロタミンの主要な効能・効果は、ヘパリン過量投与時の中和、血液透析・人工心肺・選択的脳灌流冷却等の血液体外循環後のヘパリン作用の中和です 。特に血液透析においては、ヘパリン投与後の時間経過に応じて投与量を調整する必要があります 。ヘパリン投与30分以内なら1000単位に対して1.0～1.5mL、30～60分なら0.5～0.75mL、2時間後なら0.25～0.375mLを投与することが推奨されています 。
参考）https://www.shirasagi-hp.or.jp/goda/fmly/pdf/files/382.pdf
低分子ヘパリンに対しては、プロタミンの中和効果が部分的となる特徴があります 。ダルテパリンの場合、プロタミンによる中和作用はヘパリン製剤の分子量に依存するため部分的となり、エノキサパリンでは中和効果は最大60%にとどまります 。これは抗Ⅱa活性は完全に中和されるが、抗Ⅹa活性については50%程度しか中和されないためです 。
参考）https://www.jsth.org/publications/pdf/tokusyu/20_3.281.2009.pdf
プロタミン投与における安全性と副作用
プロタミンには重大な副作用として、ショック、アナフィラキシー、肺高血圧症、呼吸困難があります 。特にプロタミンによるアナフィラキシーの発生頻度は0.69%と報告されており、プロタミン含有中間型（NPH）インスリンの投与歴、魚アレルギー、アレルギー素因などが危険因子となります 。NPH インスリンに感作された患者では、非感作患者に比べプロタミンアナフィラキシー反応の発生頻度が数倍から10倍前後になるという報告があります 。
参考）https://www.tokushima-med.jrc.or.jp/file/attachment/3634.pdf
急速投与による合併症も重要な問題です 。急速投与により呼吸困難、血圧低下、徐脈等の症状があらわれることがあり、症例報告では血圧が120/68mmHgから65/40mmHgに低下し、肺動脈圧が35/18mmHgから45/25mmHgへと上昇した事例が記録されています 。これらの合併症を避けるため、通常1回につき5mL（50mg）を超えない量を生理食塩液又は5%ブドウ糖注射液100～200mLに希釈し、10分間以上をかけて徐々に静脈内に注入することが必須です 。
参考）人工心肺終了後にプロタミンを静注したら血圧が急激に低下して肺…
プロタミンの体内動態と代謝特性
プロタミンの体内動態は多相性の消失パターンを示します 。3H標識したプロタミン硫酸塩を家兎に静注すると、投与後約2分の半減期で急速に血中から減少しますが、約30%の放射活性は投与後2時間でも存在していることが確認されています 。この特性により、効果発現時間は静注後30～60分以内とされています 。
臓器分布については、投与2～3時間後の測定で腎に最も高く、肝、肺及び胆汁中にも多く分布することが明らかになっています 。一方、脳にはほとんど認められず、血液脳関門を通過しにくい性質があります 。分子量が1万以下であるものの、透析では除去されにくいと考えられており、TDMの対象にはならないとされています 。
プロタミンによる治療効果の特殊な応用例
プロタミンには抗菌効果に関する研究報告があり、口腔カンジダ症に対するサケ白子由来プロタミン分解物と精油成分との相乗効果が検証されています 。また、シリカに吸着したプロタミンの抗菌効果についても報告されており、歯科領域での生体材料としての応用が研究されています 。
参考）https://www.semanticscholar.org/paper/af685c81611e5304c75325e2db40aa8c2f4df20a
さらに、DNA/プロタミン複合体による骨形成促進効果についても複数の研究が行われており、300base pair DNA/プロタミン複合体や、エラスチンによるDNA/プロタミン複合体への骨形成促進効果が報告されています 。これらの応用例は、プロタミンの従来のヘパリン中和剤としての用途を超えた、新たな治療可能性を示唆しています。
参考）https://www.semanticscholar.org/paper/464e7f9555a9574adfc1575cff58eed5b4ba762f