血管新生とわかりやすいメカニズム
血管新生の基本的な定義と生理的意義
血管新生（angiogenesis）とは、既存の血管から新たな血管枝が分岐して血管網を構築する生理現象である 。この現象は脈管形成（vasculogenesis）とは異なり、成体においても継続的に起こる重要な生体機能となっている 。
生理的血管新生は、体内での成長や修復、炎症応答など様々な生理的プロセスに関与している 。特に女性の子宮内膜では性周期に応じて血管新生が起こり、ケガをした際の傷の治癒においても血管新生が重要な役割を果たしている 。
血管新生の過程では、血管内皮細胞が増殖・運動することによって、新しい血管枝が伸長して形成される 。この過程において、血管内皮細胞がVEGF（血管内皮増殖因子）という刺激によって活性化されることが知られている 。
創傷治癒過程における血管新生では、組織の損傷により血管内皮細胞に誘導された血小板が創部に集まり、活性化した血小板から様々な成長因子が放出される 。これらの成長因子が虚血に陥った組織に酸素・栄養を供給するために既存血管から新しい血管を作り出し分枝するよう働きかける 。
血管新生におけるVEGF受容体の分子メカニズム
VEGF（血管内皮増殖因子）は血管新生を開始するための信号を運び、VEGF受容体チロシンキナーゼ（VEGFR）と呼ばれる膜貫通タンパク質によって受け取られる 。非活性状態では受容体は単一ユニットとして存在するが、VEGFが結合すると別の受容体分子とペアになって活性のある2量体となる 。
参考）https://numon.pdbj.org/mom/267?l=ja
VEGFR には VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3 の3種類があり、VEGFR-1およびVEGFR-2は血管内皮細胞に発現し血管新生の過程において中心的役割を担っている 。一方、VEGFR-3はリンパ管に発現してその発生に関与している 。
2量体化により細胞膜の内側にある2つのチロシンキナーゼドメインが集まり、互いを活性化する 。活性化されたチロシンキナーゼは細胞内にある別の信号伝達タンパク質を刺激し、接着結合の解離など血管新生に必要な様々な過程を開始する 。
血管新生の開始において、まず糸状仮足を発現する先端細胞（tip cell）が発芽し、この細胞は遊走物質へ向かって移動して血管の伸長方向をガイドする 。その後方から増殖活性の高い茎細胞（stalk cell）が血管伸長を担う 。
血管新生における病的状態と疾患への関与
血管新生は生理的現象である一方で、病的な要素が原因となって異常な血管新生が起こる場合もある 。慢性関節リウマチでは滑膜組織の炎症が特徴で、滑膜に対して血管新生が起こり関節の滑膜を造成し、結果として関節軟骨の破壊や変形をきたす 。
動脈硬化においては、LDLコレステロール（悪玉コレステロール）が血管内に沈着することで血管内の内皮細胞が損傷し、このときに血管新生因子が分泌され血管新生が誘発される 。糖尿病性網膜症、加齢性黄斑変性、緑内障などの眼科疾患は「眼内血管新生疾患」と呼ばれ、網膜の血管の透過性が亢進したり虚血・破綻が生じることにより病的な血管新生が起こる 。
がんの病態像においても血管新生は大きく関与している 。体内でがん細胞が発生した後、悪性腫瘍として組織が増大するときには必ず血管新生が起こる 。前がん細胞が大きくなり悪性腫瘍として増大するかどうかには血管新生に依存するところが大きく、がん細胞自体が成長するために周囲の正常細胞を刺激してVEGF・bFGFなどを放出させ、積極的に血管新生を誘発することがわかっている 。
血管新生阻害による治療的アプローチと臨床応用
病的血管新生に対する治療として、血管新生阻害薬を用いた治療が注目を集めている 。悪性腫瘍に酸素や栄養を供給する血管がなくなれば、がんは小さくなることがわかっており、外から血管新生を阻害する因子を補充して栄養血管を絶つことを狙った治療法が開発されている 。
抗VEGF療法は、血管新生が関与する病気の発生と悪化を、VEGFの作用を阻害する抗VEGF薬を用いて抑制し改善させる治療である 。眼科領域では加齢黄斑変性、糖尿病網膜症、網膜静脈閉塞症、病的近視などの疾患がこの治療の対象となっている 。
参考）伊丹市の硝子体注射(抗VEGF薬治療)なら伊丹中央眼科
血管新生阻害薬は、がん細胞が持っている特定の分子をターゲットとしてその作用を抑える「分子標的薬」に分類される 。悪性腫瘍そのものを攻撃するというよりも、腫瘍の増殖を抑えたり遅らせることを目的として使用される 。
信州大学医学部附属病院では、患者本人の骨髄液中に存在する血管の基となる細胞を分離し、血流が悪くなった場所に注射して血管を再生する血管新生療法が実施されている 。この治療法は2003年から高度先進医療として認められ、標準治療が効かない閉塞性動脈硬化症やバージャー病患者を対象としている 。
参考）「先進医療の現場から」信州大学医学部附属病院（１）｜先進医療…
血管新生研究における新規治療技術の開発展望
血管新生の分子制御機構の解明により、新たな治療技術の開発が進められている 。急性下肢虚血動物モデルでの研究では、SeVベクターを用いてVEGF、FGF-2遺伝子を虚血筋組織に導入することで、内因性VEGF、HGF発現が亢進し、新生血管の増加と側副血行路形成により下肢虚血の改善が誘導されることが証明されている 。
参考）https://www.med.kyushu-u.ac.jp/pathol1/reserch/reserch2.htm
動脈硬化進展の病理形態学的指標として、硬化病変における血管新生の重要性が明らかにされ、病的血管リモデリングの発生病態を炎症・修復反応として総括でき、その誘導因子としてVEGF・受容体系を中心としたサイトカイン網が重要であることが判明している 。
血管内皮増殖因子の発現を抑制する分子の発見により、全身炎症に伴う血圧低下や血管透過性亢進の治療への応用可能性が示唆されている 。さらに、ステロイドが新生血管病変に与える二面性の解明により、病的血管新生の形成初期には新生血管の形成を抑制し、退縮期には血管再構築を促進するという複雑なメカニズムが明らかになっている 。
参考）血管内皮増殖因子の発現を抑制する分子を発見 ―St18が血管…
これらの研究成果により、血管新生の制御による疾患治療の可能性が広がり、個別化医療の実現に向けた新たな治療戦略の開発が期待されている 。