ペラミビルの作用機序とノイラミニダーゼ阻害
ペラミビルのノイラミニダーゼ阻害メカニズム
ペラミビルは、A型およびB型インフルエンザウイルスの表面に存在するノイラミニダーゼ酵素を選択的に阻害する抗ウイルス薬です。この酵素は、ウイルスが感染細胞から遊離する際に重要な役割を担っています。ノイラミニダーゼはシアル酸切断活性を持ち、糖鎖末端のシアル酸を切断することで、子孫ウイルスが感染細胞の表面から遊離できるよう機能します。
参考）医療用医薬品 : ラピアクタ (ラピアクタ点滴静注液バッグ3…
ペラミビル分子は、ノイラミニダーゼの活性部位に結合することで酵素の触媒機能を阻害します。この阻害により、感染細胞の表面から子孫ウイルスが遊離するステップが抑制され、ウイルスが別の細胞へ拡散することが防がれます。その結果、ウイルス増殖抑制作用が発揮され、インフルエンザ症状の改善につながります。
ペラミビルのシアル酸切断阻害作用
インフルエンザウイルスの感染プロセスにおいて、シアル酸は極めて重要な役割を果たしています。ウイルスの表面にあるヘマグルチニン（HA）タンパク質が宿主細胞表面のシアル酸と結合することで感染が開始されます。しかし、ウイルスが細胞から出る際には、この結合を切断する必要があり、ここでノイラミニダーゼが機能します。
ペラミビルは、このシアル酸切断プロセスを阻害することでウイルスの放出を防ぎます。ノイラミニダーゼの働きが阻害されると、ウイルス粒子はヘマグルチニンと細胞表面のシアル酸の結合を維持したまま細胞膜表面で死滅します。このメカニズムにより、感染初期に投与された場合に最も効果的な抗ウイルス作用を発揮します。
参考）【インフルエンザ】ノイラミニダーゼ阻害薬の作用機序と一覧表 …
ペラミビルの投与方法と用量の特徴
ペラミビルは静注用製剤として開発されており、経口投与や吸入投与ができない患者に対する重要な治療選択肢となっています。成人では通常300mgを15分以上かけて単回点滴静注し、合併症等により重症化するおそれのある患者には600mgを投与します。小児では体重1kgあたり10mgを投与し、症状に応じて連日反復投与も可能です。
この点滴製剤という特性により、意識障害がある患者や消化器症状により経口薬の服用が困難な患者でも確実に薬剤投与が行えます。また、血中濃度が速やかに上昇し、確実な薬効が期待できる点も大きな利点です。重症患者では300mgよりも600mgの方が治療効果が高いとされており、基礎疾患を有する患者では高用量での治療が推奨されています。
参考）ペラミビル（ラピアクタ）の効果（タミフルより優先して使用すべ…
ペラミビルの効果とタミフルとの比較
臨床試験において、ペラミビルは健康な成人でプラセボ群と比較してインフルエンザ症状を約20時間早期に改善することが示されています。オセルタミビル（タミフル）との比較では、300mg単回投与と600mg単回投与でタミフル75mg 1日2回5日間投与と同等の治療効果が確認されています。
亀田総合病院の臨床研究データでは、ペラミビルの有効性と安全性について詳細な検討結果が報告されています
特に基礎疾患を有する高リスク患者では、600mgの投与により300mgよりも約60時間早い症状改善が認められました。しかし、内服可能な患者においてはタミフル内服または胃管投与ができれば有用性は限定的とされており、内服困難または腸管吸収が期待できない場合の選択薬として位置づけられています。
ペラミビルに対する耐性ウイルスの発現メカニズム
ノイラミニダーゼ阻害薬に対する耐性は、主にシアリダーゼ活性部位のアミノ酸変異によって生じます。ペラミビルの場合、国内臨床試験において本剤投与前後で感受性が3倍以上低下した株がA型のみ少数例に認められています。この耐性は、薬剤の作用標的であるノイラミニダーゼに特定の1アミノ酸置換が生じることで引き起こされます。
参考）https://www.okiyaku.or.jp/item/399/original/%E6%B7%BB%E4%BB%98%E6%96%87%E6%9B%B8.pdf
耐性獲得のメカニズムとして、ノイラミニダーゼの活性中心または その周辺部の変異が関与しています。活性中心に変異が起こると非常に高度な耐性となりますが、ウイルス自体もノイラミニダーゼ活性が低下するため伝播力は弱くなります。活性中心周辺部の変異では低～中等度耐性にとどまり、伝播力もそれほど低下しません。
参考）https://www.jstage.jst.go.jp/article/jibiinkoka/115/7/115_663/_pdf
日本感染症学会の報告では、ノイラミニダーゼ阻害薬耐性の詳細な機序が解説されています
興味深いことに、A/H1N1、A/H3N2、B型のそれぞれで耐性となるアミノ酸部位が異なっており、これは3つの型でノイラミニダーゼの構造が異なることに起因しています。また、類薬との交叉耐性も確認されており、オセルタミビルとの交叉感受性および交叉耐性を有することが知られています。
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