ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬一覧と臓器保護効果

ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬一覧と特徴

 

ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬の基本情報
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作用機序

アルドステロンがミネラルコルチコイド受容体に結合するのを阻害し、ナトリウム再吸収とカリウム排泄を抑制します

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主な適応症

高血圧症、心不全、糖尿病性腎症など

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主な副作用

高カリウム血症、女性化乳房（スピロノラクトン）など

 

ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬の世代分類と特性

ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬（MRA）は、その選択性と構造によって大きく3つの世代に分類されます。これらの薬剤は、アルドステロンの作用を阻害することで、高血圧症や心不全、腎臓病などの治療に用いられています。

第一世代のMRAであるスピロノラクトン（アルダクトンA®）は、1950年代に開発された最も古いMRAです。ミネラルコルチコイド受容体への選択性が低く、アンドロゲン、グルココルチコイド、プロゲステロン、エストロゲンなどの各受容体も阻害してしまうという特徴があります。そのため、女性化乳房などの性ホルモン関連の副作用が出やすいという欠点があります。

第二世代のエプレレノン（セララ®）は、スピロノラクトンよりもミネラルコルチコイド受容体への選択性が高く、性ホルモン関連の副作用が少ないという利点があります。しかし、スピロノラクトンと比較すると効力が弱いため、より高用量が必要となる場合があります。

第三世代の非ステロイド型MRAには、エサキセレノン（ミネブロ®）とフィネレノン（ケレンディア®）があります。これらは従来のステロイド骨格を持たない構造で、ミネラルコルチコイド受容体への選択性が非常に高いという特徴があります。そのため、余計な受容体に作用せず、副作用が少ないという利点があります。また、動物実験では、より強い抗炎症作用や抗線維化作用が認められています。

ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬一覧と薬価比較

現在日本で使用可能なミネラルコルチコイド受容体拮抗薬の一覧と薬価を比較してみましょう。2025年3月時点の薬価情報に基づいています。

【スピロノラクトン（第一世代）】

  • アルダクトンA細粒10％（ファイザー）：49.1円/g
  • アルダクトンA錠25mg（準先発品）：13.1円/錠
  • アルダクトンA錠50mg（準先発品）：27.2円/錠
  • スピロノラクトン錠25mg「トーワ」（後発品）：5.9円/錠
  • スピロノラクトン錠25mg「日医工」（後発品）：5.9円/錠
  • スピロノラクトン錠25mg「CH」（後発品）：10.4円/錠
  • スピロノラクトン錠50mg「CH」（後発品）：7.8円/錠
  • スピロノラクトン錠25mg「ツルハラ」（後発品）：5.9円/錠
  • スピロノラクトン錠25mg「TCK」（後発品）：5.9円/錠
  • スピロノラクトン錠25mg「NP」（後発品）：5.9円/錠
  • スピロノラクトン錠25mg「杏林」（後発品）：5.9円/錠

【カンレノ酸カリウム（注射剤）】

  • ソルダクトン静注用100mg（先発品）：216円/管
  • ソルダクトン静注用200mg（先発品）：339円/管
  • カンレノ酸カリウム静注用100mg「サワイ」（後発品）：118円/瓶
  • カンレノ酸カリウム静注用200mg「サワイ」（後発品）：185円/瓶

【エプレレノン（第二世代）】

  • セララ錠25mg（先発品）：20.6円/錠
  • セララ錠50mg（先発品）：40.2円/錠
  • セララ錠100mg（先発品）：68.1円/錠
  • エプレレノン錠25mg「杏林」（後発品）：10.9円/錠
  • エプレレノン錠50mg「杏林」（後発品）：21.2円/錠
  • エプレレノン錠100mg「杏林」（後発品）：41.4円/錠

【フィネレノン（第三世代）】

  • ケレンディア錠10mg（先発品）：143.9円/錠
  • ケレンディア錠20mg（先発品）：205.8円/錠

【エサキセレノン（第三世代）】

  • ミネブロ錠1.25mg（先発品）：47.8円/錠
  • ミネブロ錠2.5mg（先発品）：91.6円/錠
  • ミネブロ錠5mg（先発品）：137.4円/錠
  • ミネブロOD錠1.25mg（先発品）：47.8円/錠
  • ミネブロOD錠2.5mg（先発品）：91.6円/錠
  • ミネブロOD錠5mg（先発品）：137.4円/錠

この薬価比較から、第一世代のスピロノラクトンは後発品が多く、最も経済的な選択肢となっていることがわかります。一方、新しい第三世代のMRAは薬価が高く設定されていますが、その選択性の高さや臓器保護効果を考慮すると、特定の患者層には費用対効果が高い可能性があります。

ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬の心不全治療における位置づけ

ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬（MRA）は、心不全治療において重要な位置を占めています。特に、左室駆出率が低下した心不全（HFrEF）患者に対しては、生命予後を改善する効果が大規模臨床試験で証明されています。

心不全治療ガイドラインでは、ACE阻害薬（またはARB）とβ遮断薬による基本治療に加えて、NYHA心機能分類II度以上、左室駆出率35%未満の患者に対してMRAの追加が推奨されています。これは、MRAが心臓のリモデリングを抑制し、心筋の線維化を防ぐことで心機能を保護するためです。

スピロノラクトンの心不全治療における有効性は、RALES試験で証明されました。この試験では、重症心不全患者においてスピロノラクトンの追加投与により、死亡リスクが30%減少したことが示されています。

エプレレノンについては、EMPHASIS-HF試験で、軽症から中等症の心不全患者においても死亡率や心不全による入院率を有意に減少させることが示されました。特に、心筋梗塞後の心不全患者を対象としたEPHESUS試験では、エプレレノンが全死亡率と心血管死亡率を減少させることが確認されています。

最新の第三世代MRAであるフィネレノンについては、FIDELIO-DKD試験やFIGARO-DKD試験で、2型糖尿病を合併するCKD患者において心血管イベントのリスクを減少させることが示されています。特に、FIGARO-DKD試験では、心不全による入院リスクが29%減少したことが報告されています。

エサキセレノンについても、心不全患者を対象とした臨床試験が進行中であり、今後の結果が期待されています。

MRAを使用する際の注意点としては、高カリウム血症のリスクがあることです。特に腎機能障害のある患者や、ACE阻害薬やARBとの併用時には、血清カリウム値のモニタリングが重要となります。また、スピロノラクトンについては、女性化乳房などの性ホルモン関連の副作用に注意が必要です。

ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬の腎保護効果と糖尿病性腎症

ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬（MRA）は、近年、腎保護効果が注目されており、特に糖尿病性腎症の治療において新たな選択肢として期待されています。

従来、糖尿病性腎症の治療には、レニン-アンギオテンシン系阻害薬（RAS阻害薬）であるACE阻害薬やARBが中心的役割を果たしてきました。これらの薬剤は、アンギオテンシンIIの作用を抑制することで、輸出細動脈を拡張し、糸球体内圧を下げ、尿タンパクを減少させる効果があります。

しかし、長期間RAS阻害薬を使用していると、「アルドステロンブレイクスルー現象」と呼ばれる現象が起こることがあります。これは、初期にはアルドステロンの産生が抑制されるものの、時間の経過とともにその抑制効果が弱まり、アルドステロンレベルが再び上昇してしまう現象です。また、ミネラルコルチコイド受容体は、アルドステロン以外の経路でも活性化されるため、RAS阻害薬だけではミネラルコルチコイド受容体の活性を十分に抑制できないという問題があります。

このような背景から、直接ミネラルコルチコイド受容体を阻害するMRAが注目されるようになりました。特に、第三世代の非ステロイド型MRAであるフィネレノンとエサキセレノンは、腎保護効果が期待されています。

フィネレノンについては、FIDELIO-DKD試験で、2型糖尿病を合併するCKD患者において、腎機能低下の進行を有意に抑制することが示されました。具体的には、eGFRのベースラインから40%以上の減少や腎臓疾患が原因の死亡などの複合エンドポイントが、フィネレノン群で17.8%、プラセボ群で21.1%発生し、相対リスクが18%減少したことが報告されています。

エサキセレノンについても、ESAX-DN試験で、2型糖尿病と高血圧を有する微量アルブミン尿患者において、尿アルブミンの寛解率がプラセボ群の4%に対してエサキセレノン群では22%と有意に高かったことが示されています。

これらの結果は、MRAが単に尿タンパクを減少させるだけでなく、腎機能低下の進行も抑制できる可能性を示唆しています。特に、既存のRAS阻害薬による治療に加えてMRAを追加することで、より強力な腎保護効果が期待できます。

ただし、MRAを使用する際には高カリウム血症のリスクに注意が必要です。FIDELIO-DKD試験では、高カリウム血症によるフィネレノンの中止率は2.3%（プラセボ群は0.9%）でした。ESAX-DN試験でも、高カリウム血症はエサキセレノン群で9%（プラセボ群は2%）と高い頻度で認められています。そのため、MRAを使用する際には定期的な血清カリウム値のモニタリングが重要となります。

フィネレノンの糖尿病性腎症に対する効果を示したFIDELIO-DKD試験の詳細はこちら

ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬一覧と高カリウム血症リスク管理

ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬（MRA）の最大の懸念事項は高カリウム血症のリスクです。MRAはアルドステロンの作用を阻害することで、腎臓でのカリウム排泄を抑制するため、血清カリウム値が上昇する可能性があります。ここでは、各MRAの高カリウム血症リスクと、その管理方法について詳しく解説します。

【各MRAの高カリウム血症リスク比較】

  1. スピロノラクトン（第一世代）
    • 高カリウム血症の発生率：約10-15%
    • 特徴：長い半減期（約20時間）と活性代謝物の存在により、効果が長時間持続し、高カリウム血症のリスクも高い
  2. エプレレノン（第二世代）
    • 高カリウム血症の発生率：約5-10%
    • 特徴：スピロノラクトンよりも短い半減期（約4-6時間）で、高カリウム血症のリスクはやや低い
  3. フィネレノン（第三世代）
    • 高カリウム血症の発生率：FIDELIO-DKD試験で約18%（プラセボ群は9%）
    • 特徴：非ステロイド型で選択性が高く、腎臓よりも心臓や血管での作用が強い
  4. エサキセレノン（第三世代）
    • 高カリウム血症の発生率：ESAX-DN試験で約9%（プラセボ群は2%）
    • 特徴：非ステロイド型で選択性が高く、用量依存的に高カリウム血症のリスクが上昇

【高カリウム血症リスク管理のポイント】

  1. リスク因子の評価
    • 腎機能障害（eGFR < 45 mL/min/1.73m²）
    • 糖尿病
    • 高齢（75歳以上）
    • ベースラインの血清カリウム値が高値（> 4.5 mEq/L）
    • RAS阻害薬（ACE阻害薬、ARB）との併用
    • カリウム保持性利尿薬の併用
    • NSAIDsの併用
    • カリウム含有食品の過剰摂取
  2. 投与開始時の注意点
    • 投与前に血清カリウム値を測定（4.5 mEq/L未満が望ましい）
    • 腎機能に応じた用量調整（eGFR < 30 mL/min/1.73m²では原則禁忌）
    • 低用量から開始し、漸増する
  3. モニタリングのスケジュール
    • 投与開始後1週間以内
    • 用量変更時
    • その後は1-3ヶ月ごと（リスク因子に応じて頻度を調整）
    • 脱水、発熱、下痢などの状況では追加測定
  4. 高カリウム血症発生時の対応
    • 軽度（5.5-6.0 mEq/L）：用量減量、カリウム制限食の指導
    • 中等度（6.0-6.5 mEq/L）：一時休薬、カリウム吸着薬の検討
    • 重度（> 6.5 mEq/L）：投与中止、緊急治療
  5. カリウム吸着薬の併用
    • ポリスチレンスルホン酸カルシウム（カリメート®）
    • パチロマー（ベルソムラ®）
    • ジルコニウムシクロケイ酸ナトリウム（ロケルマ®）
    • これらの薬剤を予防的に併用することで、MRAの継続使用が可能になる場合がある

最近の研究では、カリウム吸着薬とMRAの併用により、高カリウム血症のリスクを軽減しながらMRAの心腎保護効果を維持できる可能性が示唆されています。特に、腎機能障害を有する患者や、RAS阻害薬との併用が必要な患者では、このような併用療法が有用かもしれません。

日本腎臓学会のCKD診療ガイドラインでのMRA使用時の注意点はこちら

ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬の将来展望と新薬開発動向

ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬（MRA）は、高血圧症や心不全、腎臓病の治療において重要な役割を果たしていますが、さらなる進化を遂げつつあります。ここでは、MRAの将来展望と新薬開発の動向について解説します。

【MRA研究の最新トレンド】

組織選択性の向上

現在開発中の新世代MRAは、腎臓でのカリウム排泄に影響を与えずに、心臓や血管での抗炎症・抗線維化作用を強化することを目指しています。これにより、高カリウム血症のリスクを最小限に抑えながら、臓器保護効果を最大化することが期待されています。

    • 肝線維症・肝硬変
    • 肺高血圧症
    • 網膜症
    • 認知症
    • 代謝症候群新たな適応症の探索 

従来の高血圧症、心不全、腎臓病に加えて、以下の疾患に対するMRAの有効性が研究されています。