イピリムマブとニボルマブの副作用
イピリムマブ併用による副作用発現率と重篤度
イピリムマブとニボルマブの併用療法では、単剤療法と比較して免疫関連有害事象（irAE）の発現率が著明に増加します。併用療法では全グレードの副作用発現率が約60-70%に達し、グレード3-4の重篤な副作用は約30-40%で発現することが報告されています 。
単剤療法と比較した際の主要な副作用発現率の違いは以下の通りです。
- 皮膚障害: 発疹・瘙痒症の発現率は約30-40%（単剤の約2倍）
- 消化器障害: 下痢・大腸炎の発現率は約25-35%（単剤の約3倍）
- 内分泌障害: 甲状腺機能障害の発現率は約20-25%（単剤の約2-3倍）
併用療法特有の特徴として、複数臓器にわたる同時発症や、より早期の発現が認められる傾向にあります 。
参考）https://gan911.com/blog/side-effects-of-immune-checkpoint-inhibitors/
間質性肺炎の病態とイピリムマブ関連肺毒性
イピリムマブとニボルマブ併用による間質性肺炎は、致死的な経過を辿る可能性があるため最重要監視項目です。発現率は約2-5%と比較的低いものの、グレード3-4の重篤例が多く、迅速な対応が生命予後を左右します 。
参考）https://is.jrs.or.jp/quicklink/journal/nopass_pdf/ajrs/006010032j.pdf
典型的な臨床経過の特徴。
早期診断には胸部CTでの微細な変化の検出が重要で、症状出現から24-48時間以内の画像評価が推奨されます。治療は免疫チェックポイント阻害薬の即座の中止とプレドニゾロン1-2mg/kg/日での早期ステロイド治療が基本となります 。
大腸炎の重症化機序とイピリムマブ特有の消化管毒性
イピリムマブによる大腸炎は、CTLA-4阻害による制御性T細胞機能低下が主たる機序で、腸管粘膜への自己免疫反応が惹起されます。併用療法では約25-30%の患者で発現し、グレード3-4の重篤例が約10-15%を占めます 。
参考）https://www.tokushima-med.jrc.or.jp/file/attachment/9009.pdf
病態の進行パターン。
- Stage 1: 軽度の下痢（1日4-6回程度）、軽微な腹部不快感
- Stage 2: 血便・粘液便の出現、腹痛の増強
- Stage 3: 頻回の血性下痢（1日10回以上）、発熱、脱水症状
診断には大腸内視鏡検査が有用で、粘膜の発赤・浮腫・潰瘍形成を認めます。軽症例では経過観察も可能ですが、血便を伴う場合は速やかにステロイド治療を開始する必要があります。プレドニゾロン1mg/kg/日から開始し、症状に応じて漸減します 。
参考）https://www.otsu.jrc.or.jp/wp-content/uploads/2022/11/%E8%AA%AC%E6%98%8E%E6%9B%B8_20N008_1.pdf
甲状腺機能障害とイピリムマブによる内分泌毒性
イピリムマブとニボルマブ併用療法による甲状腺機能障害は、最も高頻度で発現する内分泌系副作用で、約20-25%の患者で認められます。特に併用療法では甲状腺機能低下症に続発する甲状腺炎の発現率が22%と報告されています 。
参考）https://www.jstage.jst.go.jp/article/jjphcs/47/6/47_301/_pdf
典型的な病態進行。
- 第1段階: 一過性甲状腺機能亢進症（FT4上昇、TSH抑制）
- 第2段階: 甲状腺炎による破壊的変化
- 第3段階: 甲状腺機能低下症への移行（FT4低下、TSH上昇）
多くの症例で無症候性に経過しますが、症候性の場合は倦怠感、体重変化、心拍数異常などを呈します。診断には甲状腺超音波検査や甲状腺抗体測定が有用です。軽症例では経過観察が可能ですが、症候性の場合はレボチロキシン補充療法を開始します 。
重症筋無力症とイピリムマブ関連神経筋障害の特異性
免疫チェックポイント阻害薬による重症筋無力症（irAE-MG）は、発現頻度は約1%と低いものの、急速進行性で致死的経過を辿る可能性があります。特にイピリムマブ併用では心筋炎合併例が多く、Kv1.4抗体がバイオマーカーとして注目されています 。
参考）https://webview.isho.jp/journal/detail/abs/10.11477/mf.1416202554
irAE-MGの臨床的特徴。
- 早期発症: 治療開始から2-8週以内の発症が多い
- 急速進行: 数日から数週で重症化、クリーゼに至る例も
- 球症状優位: 嚥下困難、呼吸筋麻痺が早期から出現
- CK高値: 筋炎の合併により血清CK値が著明に上昇
診断には抗AChR抗体、抗MuSK抗体の測定に加え、Kv1.4抗体の検索が重要です。治療は免疫チェックポイント阻害薬の中止、大量ステロイド療法（プレドニゾロン1-2mg/kg/日）、免疫グロブリン療法、血漿交換療法を組み合わせた集学的治療が必要となります 。
参考）https://www.jstage.jst.go.jp/article/jsnt/39/4/39_658/_pdf
1型糖尿病の劇症化とイピリムマブ特有の膵β細胞障害
イピリムマブによる1型糖尿病は、劇症型の経過を示すことが特徴的で、数日から数週で糖尿病性ケトアシドーシスに進行する症例が多く報告されています。発現率は約0.5-1%と低頻度ですが、一度発症すると不可逆性で生涯にわたるインスリン治療が必要となります 。
劇症1型糖尿病の臨床経過。
- 前駆期: 口渇、多飲、多尿、体重減少（通常1-2週間）
- 急性期: 悪心・嘔吐、腹痛、意識障害の出現
- 重篤期: 糖尿病性ケトアシドーシス、昏睡状態
診断には血糖値、HbA1c、尿ケトン体、動脈血ガス分析が重要で、抗GAD抗体、抗IA-2抗体などの糖尿病関連自己抗体の検索も有用です。治療はインスリン持続静注による血糖管理と、電解質補正、輸液による全身管理が基本となります 。